Рисунок 1. Прибор для определения истираемости таблеток (а - барабан, б - лопасть)
10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3 %.
Методика 2.
Используют барабан (рис. 2) с внутренним диаметром
287,0 ± 4,0 мм и глубиной 38,0 ± 2,0 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. Одна сторона барабана является съемной. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение посредством изогнутой лопасти с внутренним радиусом 80,5 ± 5,0 мм, расположенной между центром барабана и его наружной стенкой. Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего скорость вращения барабана 25 ± 1 об/мин. Таким образом, при каждом обороте барабана таблетки падают, переворачиваясь или скользя, на стенку барабана или друг на друга.
Рисунок 2. Прибор для определения истираемости таблеток
При массе одной таблетки 0,65 г и менее для испытания берут количество таблеток общей массой около 6,5 г, при массе одной таблетки более 0,65 г для испытания берут 10 таблеток. Перед испытанием таблетки тщательно обеспыливают, взвешивают с точностью 0,001 г и помещают в барабан. После 100 оборотов барабана таблетки извлекают, снова обеспыливают и взвешивают с точностью 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 1 %.
Если после испытания обнаруживают треснутые, расколотые или разбитые таблетки, результат испытания на истираемость признают неудовлетворительным.
Если результаты испытания вызывают сомнение (имеются лишь единичные незначительные трещины или сколы, или потеря в массе незначительно превышает нормированное значение), испытание повторяют еще дважды. Потеря в массе в каждом из дополнительных испытаний или средняя потеря в массе, вычисленная по результатам 3 испытаний, не должна превышать нормированное значение. (ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток).
· Распадаемость
Прибор для определения распадаемости состоит из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости вместимостью 1 л, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 ± 2) °С, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин (рис. 3).
Основную часть прибора составляет сборная корзинка с 6 цилиндрическими стеклянными трубками длиной 77,5 ± 2,5 мм с внутренним диаметром 21,85 ± 1,15 мм и толщиной стенки 1,9 ± 0,9 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении сверху и снизу двумя накладными пластмассовыми пластинами диаметром 90 ± 2 мм, толщиной 6,75 ± 1,75 мм с 6 отверстиями, каждое диаметром 24 ± 2 мм. Отверстия равноудалены от центра пластины и находятся на равном расстоянии друг от друга. К нижней поверхности нижней пластины прикреплена сетка с отверстиями размером 2,0 ± 0,2 мм из нержавеющей стальной проволоки диаметром 0,615 ± 0,045 мм. Пластины удерживаются жестко относительно друг друга вертикальными металлическими стержнями по окружности. Еще один металлический стержень прикреплен к центру верхней пластины, что позволяет прикрепить корзинку к механическому устройству, которое может поднимать и опускать ее. Время, требующееся для движения вверх, равно времени движения вниз; изменение направления движения происходит плавно.
Корзинка движется вертикально вдоль оси. Не должно быть заметного смещения оси в горизонтальной плоскости.
Рисунок 3. Устройство и размеры составных частей прибора для определения распадаемости таблеток и капсул: а - корзинка; б - сетчатое дно-подставка корзинки; в - диск
В конструкции прибора предусмотрено использование дисков. При этом каждая стеклянная трубка снабжается диском цилиндрической формы диаметром 20,7 ± 0,15 мм и высотой 9,5 ± 0,15 мм (рис. 3, в), изготовленным из прозрачной пластмассы с плотностью от 1,18 до 1,20 г/см 3. В диске просверлены 5 параллельных отверстий диаметром 2,0 ± 0,1 мм; одно из них расположено в центре диска, остальные 4 - равномерно по кругу радиусом 6,0 ± 0,2 мм от центра диска. На боковой поверхности диска вырезаны 4 выемки трапециевидной симметричной формы, практически перпендикулярные верхней и нижней поверхностям диска. Параллельные стороны выемки совпадают с краями диска и параллельны воображаемой линии, соединяющей два соседних отверстия, расположенных по кругу.
Длина параллельной стороны трапеции на нижней поверхности диска составляет 1,6 ± 0,1 мм, выемка имеет форму квадрата. Длина параллельной стороны трапеции на верхней поверхности диска составляет 9,4 ± 0,2 мм и ее середина находится на расстоянии 2,6 ± 0,1 мм от окружности диска. Все поверхности диска гладкие.
Применение дисков оговаривается в фармакопейной статье или нормативной документации.
Корзинку помещают в стакан, высота которого составляет 149 ± 11 мм, внутренний диаметр - 106 ± 9 мм. Объем жидкости должен быть таким, чтобы при подъеме корзинки в крайнее верхнее положение сетка находилась ниже поверхности жидкости не менее чем на 15 мм, а при опускании корзинки в крайнее нижнее положение - на 25 мм выше дна сосуда, и верхние открытые концы стеклянных трубок - над поверхностью жидкости.
Конструкция корзинки может изменяться при условии соблюдения указанных выше требований для стеклянных трубок и проволочной сетки.
Методика.
Для проведения испытания отбирают 18 образцов таблеток (или капсул), если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. В каждую из 6 трубок помещают по одному образцу и, если предписано, диск. Опускают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток и капсул. Все образцы должны полностью распасться. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться.
Образец считается полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой оболочки таблетки (капсулы), находящихся на сетке или прилипших к нижней поверхности диска, если использовались диски, нет никакого остатка или остаток представляет собой мягкую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. Наличие такого остатка должно быть оговорено в фармакопейной статье или нормативной документации (ОФС. 1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул).
· Растворение
Аппарат I "Вращающаяся корзинка"
Аппарат I (рис. 4) состоит из:
- сосуда для растворения (В) с полусферическим дном, изготовленного из боросиликатного стекла или другого подходящего прозрачного инертного материала. Номинальная вместимость сосуда для растворения составляет 1000 мл; высота - 185 ± 25 мм; внутренний диаметр - 102 ± 4 мм;
- двигателя с регулятором скорости, поддерживающим скорость вращения корзинки в пределах ±4 % от скорости вращения корзинки, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации;
- перемешивающего элемента, который состоит из вертикального вала (А), к нижней части которого прикреплена цилиндрическая корзинка (Б). Ось вращения вала не должна отклоняться от вертикальной оси сосуда более чем на 2 мм. Вращение вала должно быть плавным, без существенных колебаний.
Корзинка состоит из двух частей: верхняя часть, имеющая отверстие диаметром 2,0 ± 0,5 мм, должна быть приварена к валу и снабжена 3 упругими зажимами или другим подходящим приспособлением, позволяющим удалять нижнюю часть корзинки для введения испытуемого лекарственного средства. Съемная часть корзинки сделана из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки, в которой проволока диаметром 0,21-0,31 мм образует отверстия размером 0,36-0,44 мм. Сетка имеет форму цилиндра и сверху и снизу ограничена металлической оправой.
При использовании агрессивных кислых растворов может использоваться корзинка, покрытая слоем золота толщиной 2,5 мкм.
Расстояние между дном сосуда для растворения и корзинкой должно составлять от 23 до 27 мм. Для предотвращения испарения среды растворения сосуды для растворения должны закрываться крышками с центральным отверстием для прохождения оси корзинки, а также с отверстиями для термометра и отбора проб. Для поддержания температуры среды растворения (37 ± 0,5) °С аппарат должен быть оснащен водяной баней с постоянным объемом термостатируемой жидкости.
Рисунок 4. Аппарат "Вращающаяся корзинка"
Аппарат II "Лопастная мешалка"
Аппарат II состоит из тех же частей, что и аппарат I.
Отличие аппарата II заключается в использовании в качестве перемешивающего элемента лопастной мешалки (рис. 5) вместо вращающейся корзинки.
Металлическая мешалка и металлический стержень представляют собой единый элемент.
Нижний край лопасти мешалки должен находиться на расстоянии от 23 до 27 мм от дна сосуда для растворения.
Рисунок 5. Аппарат II "Лопастная мешалка"
Аппарат III "Проточная ячейка"
Аппарат III (рис. 6) состоит из:
- резервуара для среды растворения;
- насоса с синусоидальным профилем скорости 120 ± 10 импульсов/мин, перекачивающего среду растворения через проточную ячейку; скорость потока среды растворения не должна превышать ±5 %;
- проточной ячейки (рис. 7, 8) из прозрачного инертного материала, установленной вертикально над фильтрующей системой, предотвращающей продвижение нерастворенных частиц к верхней части ячейки. Стандартные диаметры ячеек составляют 12,0 и 22,6 мм. Размер ячейки, характеристики фильтрующей системы, скорость потока среды растворения должны быть указаны в фармакопейной статье или нормативной документации;
- водяной бани, поддерживающей температуру среды растворения в диапазоне значений (37 ± 0,5) °С
Рисунок 6.Схема аппарата III "Проточная ячейка"
Рисунок 7. Проточная ячейка размером 12,0 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 12,0 мм (Б)
Рисунок 8. Проточная ячейка размером 22,6 мм (А) и держатель таблеток для проточной ячейки размером 22,6 мм (Б)
Среда растворения.
В качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, буферные растворы с рН 6,8-7,8 (допустимое отклонение значений рН ±0,05), а также другие растворы, указанные в фармакопейной статье или нормативной документации.
Объем среды растворения для аппаратов "Вращающаяся корзинка" и "Лопастная мешалка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, обычно составляет 900 мл, но не должен быть менее 500 мл.
Температура среды растворения должна контролироваться на протяжении всего исследования и составлять (37 ± 0,5) °С.
Перед использованием среда растворения должна быть деаэрирована. Для этого среду растворения нагревают до температуры около 41 °С, осторожно перемешивая, сразу же фильтруют под вакуумом через фильтр с размером пор не более 0,45 мкм, энергично перемешивая. После фильтрования продолжают воздействие вакуумом в течение 5 мин.
Скорость вращения мешалки
Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, то скорость вращения мешалки должна составлять 100 об/мин (для аппарата "Вращающаяся корзинка") или 50 об/мин (для аппарата "Лопастная мешалка").
Допустимое отклонение скорости вращения перемешивающего устройства не должно превышать ±4 % от скорости вращения, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации
Отбор проб
Отбор проб осуществляется из зоны сосуда для растворения, находящейся на Ѕ расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью съемного элемента корзинки или лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.
Время отбора проб должно быть указано в фармакопейной статье или нормативной документации и должно соблюдаться с точностью ±2 %. (45 минут после начала испытания).
После каждого отбора пробы объем среды растворения должен быть возмещен тем же растворителем в объеме, равном объему отобранной аликвоты. Если предварительными исследованиями показано, что пополнение среды растворения не является обязательным, убыль среды растворения должна учитываться при расчете количества лекарственного средства, высвободившегося в среду растворения.
Аликвота раствора, отобранная из среды растворения, сразу же фильтруется через инертный фильтр, который не должен абсорбировать действующее вещество из раствора и содержать вещества, способные экстрагироваться средой растворения. Размер пор фильтра должен составлять не более 0,45 мкм, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.
Не допускается центрифугирование аликвоты
Аналитический метод количественного определения действующего вещества в растворе должен быть описан в фармакопейной статье или нормативной документации и валидирован в соответствии с установленными требованиями.