Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
пищевой аллергия ребенок дерматит
Актуальность проблемы. В последние годы отмечается широкая распространенность пищевой аллергии и атопического дерматита у детей. По данным ряда клинико-эпидемиологических исследований, 5-8% детей в раннем детском возрасте страдают пищевой аллергией [Odijk J.V., Ahlstedt S. et al, 2001; Kagan R.S. et al, 2003], а частота атопического дерматита среди детей составляет 6,7%-12,3% случаев [Ревякина В.А., 2006; Лусс Л.В., 2000; Феденко Е.С., 2001; Leung D, 2003; de Benedictis FM, Franceschini F, 2008]. При этом лечение детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом и пищевой аллергией, сопровождается серьезными затруднениями, в выборе оптимальной элиминационной диеты и фармакотерапии [Балаболкин И.И, 2006; Боровик Т.Э., 2002; Keet C., Wood R., 2007]. Взаимосвязь атопического дерматита и пищевой аллергии была установлена достаточно давно [Atherton DJ., Soothill JF., 1978]. Вместе с тем, до настоящего времени существуют значительные разногласия в отношении роли пищевой аллергии в развитие атопического дерматита у детей [Pourpak Z., Farhoudi A., 2004; Mukoyama T., Nishima S., 2007]. По данным разных авторов частота пищевой аллергии составляет от 20 до 80% среди детей, страдающих среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом [Ikematsu K, Tashimoto H., 2006; Hill DJ., Heine RG., 2007]. Значение конкретных пищевых продуктов в манифестации пищевой аллергии определено недостаточно.
Роль пищевой аллергии в развитии атопического дерматита в значительной степени связана с индукцией синтеза и высвобождением медиаторов аллергического воспаления, к которым, в частности, относится эозинофильный катионный протеин (ЭКП). Значение ЭКП в формировании клинических проявлений атопического дерматита ранее изучалось рядом авторов [Majamaa H, Miettinen A, Laine S 1996; Saarinen KM, Sarnesto A, Savilahti E. 2002], однако полученные данные о взаимосвязи уровня ЭКП с тяжестью атопического дерматита оказались противоречивыми. Можно предположить, что данное обстоятельство связано с гетерогенностью больных с атопическим дерматитом. С другой стороны, возможно, именно пищевая аллергия обусловливает активацию эзинофильного воспаления, что отражается на тяжести течения атопического дерматита [Munthe M.C. at al 2007].
Одной из актуальных научно-практических задач является прогнозирование течения пищевой аллергии [Metcalfe D., Sampson H., Simon R. 2008]. Решение данной проблемы позволит выделить группы детей с персистирующей и транзиторной пищевой аллергией; установить возможные сроки развития пищевой толерантности и проведения повторного аллергообследования; оптимизировать элиминационную диету. Выявление детей с персистирующим течением пищевой аллергии, вероятно, позволит разработать показания к использованию методов индукции толерантности к пищевым продуктам [Niggemann B., 2007].
В настоящее время активно разрабатывается ряд критериев (уровень специфических иммуноглобулинов класса Е; тип иммунопатологической реакции (немедленный или замедленный)), которые, с определенной долей вероятностьи, позволяют определить прогноз течения пищевой аллергии [Savage J, 2008; Hidvegi E. et al, 2002; Vanto T., Helppilд S. et al, 2004; de Boissieu D., Dupont C., 2006; Jarvinen K., Beyer K., 2007; Cerecedo I.., Zamora J., 2007].
Вместе с тем, полученные данные варьируют в зависимости от возраста исследуемых пациентов, критериев развития пищевой толерантности, примененных в каждом отдельном исследовании, методики проведения оральных провокационных проб с пищевыми продуктами, в связи с чем, данные критерии практически не используются в клинической практике.
Таким образом, уточнение роли пищевой аллергии в развитии атопического дерматита и определение маркеров прогнозирования пищевой аллергии позволит оптимизировать тактику ведения больных с пищевой аллергией, страдающих атопическим дерматитом.
Цель исследования: определение клинического значения и прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом для повышения эффективности терапии.
Задачи работы.
1. Установить клиническое значение пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста с атопическим дерматитом
2. Выявить взаимосвязь выраженности клинических проявлений атопического дерматита у больных с пищевой аллергией и уровня эозинофильного катионного протеина.
3. Определить прогностически значимые критерии формирования толерантности к пищевым аллергенам у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.
4. Оценить терапевтический эффект элиминационной диеты у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.
Научная новизна
Выявлена взаимосвязь между сенсибилизацией к пищевым аллергенам и тяжестью атопического дерматита у детей раннего возраста. Установлена клинически значимая IgE-опосредованная сенсибилизация к аллергену куриного яйца, рыбе у детей первых двух лет жизни, страдающих тяжелым атопическим дерматитом.
Доказана взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина с тяжестью клинических манифестаций атопического дерматита у детей раннего возраста, страдающих пищевой аллергией. Показана взаимосвязь между уровнем эозинофильного катионного протеина и числом пищевых аллергенов, к которым выявлена IgE-опосредованная сенсибилизация, а также с наличием сенсибилизации к вводившимся в рацион продуктам.
Определены клинические (аллергия к куриному яйцу в сочетании и при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы) и иммунологические (моновалентная сенсибилизация, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопическим дерматитом, высокие концентрации специфических IgE к белкам коровьего молока и куриного яйца) критерии прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.
Определена прогностическая ценность моновалентной сенсибилизации, сенсибилизации к аллергену куриного яйца при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетанной аллергии к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока.
Практическая значимость
Разработаны алгоритмы по ведению детей раннего возраста с подозрением на пищевую аллергию, страдающих тяжелым атопическим дерматитом.
Обоснована целесообразность раннего назначения элиминационной диеты с исключением рыбы, куриного яйца и яйцесодержащих продуктов у детей первых двух лет жизни с тяжелым течением атопического дерматита.
Разработаны критерии развития пищевой толерантности у детей раннего возраста с пищевой аллергией, страдающих атопическим дерматитом, а также сроки повторного аллергологического обследования у детей с аллергией к куриному яйцу в зависимости от уровня специфических IgE.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Работа выполнена в отделении аллергологии и клинической иммунологии (руководитель-д.м.н. Пампура А.Н.) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор мед.наук, профессор Царегородцев А.Д.)
Результаты положения диссертации были доложены и обсуждены на VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов, методическом совещании отделения аллергологии и клинической иммунологии (Москва, 2008).
Предложенные алгоритмы по ведению детей раннего возраста с подозрением на пищевую аллергию внедрены в клиническую практику в отделении аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАКом Российской Федерации для публикаций основных научных результатов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной методам исследования и характеристике больных, трех глав, посвященным результатам собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 174 источника, из них 12 отечественных и 162 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 15 диаграммами, 2 схемами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика обследованных больных.
Под нашим наблюдением находился 101 ребенок с атопическим дерматитом в возрасте от 4 месяцев до 3 лет, 62 мальчика (61,4%) и 39 девочек (38,6%), средний возраст детей составил 22, 2 ± 1,04 месяцев.
Диагноз атопического дерматита ставился на основании клинической картины заболевания в соответствии с диагностическими критериями предложенными Hanifin J.M., Rajka G. в 1980 г и дополненными Hanifin J.M., Cooper K.D. в 1986 г. Тяжесть атопического дерматита оценивали по балльной шкале - SCORAD (scoring of atopic dermatitis - шкала атопического дерматита).
Пищевая аллергия устанавливалась на основании данных анамнеза (четкая связь появления симптомов заболевания с приемом определенного продукта), данных аллерготестирования (кожных скарификационных проб, специфических иммуноглобулинов Е, провокационных проб).
Методы исследования.
Всем детям было проведено общеклиническое, аллергологическое, иммунологическое обследование.
Общеклиническое обследование заключалось в анализе анамнестических данных, оценке клинических симптомов заболевания, результатов анализов крови, мочи, кала, биохимического исследования крови. По показаниям проводились ЭКГ, ультразвуковые исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографические исследования, а также консультации врачей-специалистов.
Иммунологическое обследование проводилось в иммунобактериологической лаборатории (руководитель - кандидат биол. наук Иванина Е.К.) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» и включало определение уровней Ig А, М, G в сыворотке крови по методу Mancini; общего IgЕ в сыворотке крови иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция); уровня циркулирующих иммунных комплексов по методу Digeon; определение субпопуляций лимфоцитов методом цитофлуометрического анализа (BECKMAN COULTER, США)
Аллергологическое обследование включало в себя сбор аллергологического анамнеза по общепринятой схеме, кожные пробы с различными “подозреваемыми” пищевыми аллергенами и определение уровня специфического IgE в сыворотке крови (ImmunoCap 100 Phadia AB).
Для интерпретации показателей уровня специфических IgE использовали данные [Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T 2001, Celic-Bilgili S, Mehl A 2005, Sampson HA 2001], согласно которым не менее чем 90% положительной прогностической значимостью (positive predictive value - РРV) у детей в возрасте до 12 месяцев обладают уровни специфических IgE к б-лактоальбумину 2,5 kU/L, к в-лактоглобулину - 3 kU/L, к казеину - 5 kU/L; у детей в возрасте до 24 месяцев - к белкам коровьего молока 5 kU/L и к куриному яйцу 2 kU/L; у детей в возрасте до 36 месяцев -к белкам коровьего молока 15 kU/L и к куриному яйцу 7 kU/L.
Для подтверждения пищевой гиперчувствительности использовали открытые провокационные пробы с подозреваемым аллергеном в соответствии с предложенными стандартами [Bindslev-Jensen.C 2004; Sicherer SH 1999, Muraro MA 2001; Rance F., Dutau G 1997]. Протокол проведения провокационных проб был одобрен на заседании Этического комитета ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», было получено одобрение на их проведение (протокол №1 от 23.01.2007).
Уровень эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии (руководитель - д.м.н., профессор Сухоруков В.С) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Данные, полученные в ходе исследований, обрабатывали методами математической статистики с вычислением среднего значения признака и средней ошибки. Различия групп расценивались как статистически достоверные при p<0,05. Для установления связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ, а именно: коэффициент корреляции Спирмена. Для сравнения групп по количественному признаку применялся Манна-Уитни U-тест. Также применялся анализ таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера. Влияние отдельных показателей на развитие толерантности исследовалось при помощи критерия Гехана-Вилкоксона. Полученные результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 5.0 фирмы StatSoft Inc. (США).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Целью первого этапа исследования являлось установление частоты пищевой аллергии у детей с атопическим дерматитом и оценка взаимосвязи тяжести атопического дерматита и показателей гуморального иммунитета (уровня общего IgE, спектра и уровня IgE-опосредованной сенсибилизации к пищевым аллергенам), клеточного иммунитета (субпопуляций лимфоцитов), и уровня эозинофильного катионного протеина (ЭКП).