Личное участие автора в получении научных результатов
Автором лично осуществлялся набор пациентов в соответствии с критериями включения, невключения и исключения из исследования, обследование в соответствии с планом; наблюдение, ведение и анализ медицинской документации. Из специальных методик проводилась суточная интрагастральная рН-метрия на 7-й день стандартной терапии и на 4-5 день после коррекции лечения.
Выполнена систематизация полученных клинико-лабораторных и инструментальных данных, их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации -- 85%.
Внедрение результатов в практику
Суточная интрагастральная рН-метрия для оценки эффективности антисекреторной терапии, феномена ночного кислотного прорыва, внутрипищеводного и внутрижелудочного рН, индивидуального подбора антисекреторной терапии, а также изучение вегетативного статуса и психологическое тестирование используются в работе гастроэнтерологического отделения ГБУЗ «Областная клиническая больница» города Твери, терапевтического отделения клиники ГБОУ ВПО Тверского ГМУ Минздрава России и при выполнении научных исследований на кафедре госпитальной терапии и профессиональных болезней ГБОУ ВПО Тверского ГМУ Минздрава России.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Тверского отделения Всероссийского научного общества терапевтов (Тверь, 2012, 2013 гг.), на Тверских чтениях (Тверь, 2015 г.), на II и III Межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых (Тверь, 2014 и 2015 гг.).
По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 5статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации
Текст диссертационной работы изложен на 149 страницах машинописи и включает в себя введение, аналитический обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, собственным результатам исследований, а также их обсуждение, заключение, перспективы дальнейшей разработки темы, выводы, практические рекомендации, список условных сокращений, список использованной литературы. В работе представлено 11 рисунков и 37 таблиц. Литературный указатель содержит 207 источников, из них 149 отечественных и 58 иностранных работ.
2. Основное содержание работы
Материалы и методы Предварительное пилотное исследование, выполненное на кафедре госпитальной терапии и профессиональных болезней Тверского ГМУ, показало, что феномен НКП встречается не более чем в четверти случаев формально эффективной антисекреторной терапии у больных ЯБ.
Для уровня статистической значимости 5 % и мощности 80 %, при соотношении групп 1:3 и не более чем 25 %-й распространенности феномена требуемая расчетная суммарная численность групп (группа с НКП и группа без НКП) составила 140 человек.
Критерии включения в исследование:
· добровольное информированное согласие на участие в исследовании;
· ЯБ с локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки или пилороантральном отделе желудка (высокая кислотность);
· продолжительность заболевания не менее 1 года;
· эндоскопически подтвержденный рецидив ЯБ на момент включения в исследование;
Критерии невключения в исследование:
· невозможность исключить неопластический характер язвы;
· «высокие», расположенные выше угла желудка язвы - возможное возникновение на фоне низкой кислотности;
· стеноз выходного отдела желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
· наличие любого деструктивного осложнения ЯБ (кровотечение, перфорация) в ближайшем (до 1 года) анамнезе;
· наличие в анамнезе резекции желудка, ваготомии;
· возраст моложе 18 лет (одно из условий работы с опросником «Сокращенный многофакторный личностный опросник»);
· наличие психических заболеваний и/или тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диабет, цирроз печени, застойная сердечная недостаточность и др.);
· анамнестические данные об употреблении ульцерогенных препаратов на протяжении последних трех месяцев (нестероидных противовоспалительных, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, глюкокортикостероидов и других).
Путем сплошной выборки пациентов в соответствии с критериями включения и невключения было обследовано 218 больных ЯБ.Всем пациентам назначались ИПП (генерики омепразола, оригинальный рабепразол) в стандартной дозе 40 мг в сутки. На 7-й день лечения больным проводилась суточная интрагастральная рН-метрия. У 78 (35,7 %) пациентов кислотосупрессия была недостаточной, они были исключены из дальнейшего исследования. Набор больных продолжался до достижения необходимого числа пациентов в целевой выборке - 140 (64,2 %) больных с достаточным эффектом антисекреторной терапии. Кроме того, по данным суточной интрагастральной рН-метрии, определялся феномен НКП.
Все 140 пациентов с эффективной антисекреторной терапией были разделены на 2 группы. В основную группу вошли 35 (24 %) больных ЯБ с НКП, а в группу сравнения - 105 (76 %) пациентов без НКП. В группе с НКП мужчин было 25(71 %), а женщин-10 (29 %), средний возраст составил 33±2,4 года. В группе без НКП мужчин было 83 (79 %), а женщин -22 (21%; рч2<0,05), средний возраст - 40±1,3 года (р<0,05). В основной группе было 7 (20 %) больных ЯБ желудка и 28 (80 %) - ЯБ двенадцатиперстной кишки. В группе сравнения на долю соответствующих локализаций пришлось 26 (24 %) и 79 (76 %;всерч2<0,05). Пациенты обеих групп были сопоставимы по распространенности сопутствующей патологии - артериальная гипертония, жировой гепатоз, хронический бескаменный холецистит, ожирение, которые выявлялись у 6-26 % больных ЯБ.
В основной группе 24 (69 %) больных получали генерики омепразола (Гастрозол® и Ультоп®), а 11 (32 %) - оригинальный рабепразол (Париет®). Соответствующие показатели в группе сравнения составили 75 (71 %) и 30 (29 %; все рч2<0,05) случаев. Всем HР-позитивным пациентам назначалась стандартная 10-дневная схема эрадикационной терапии 1-й или 2-й линии, в зависимости от анамнестических данных.
В основной группе при выявлении НКП на 7-й день терапии проводилась коррекция лечения. У 17 больных, отобранных случайным образом, суточная доза ИПП была увеличена до 60 мг в сутки, в полном соответствии с рекомендациями Национального руководства (Ивашкин В.Т., 2003). Остальным 18 пациентам к суточной дозе ИПП 40 мг был добавлен Н2-блокатор фамотидин, 40 мг вечером, в 18 часов, по аналогии с коррекцией терапии ГЭРБ при выявлении НКП, для получения сопоставимых результатов терапии (Т. Panetal., 2006).
Повторно суточная интрагастральная рН-метрия выполнялась в основной группе на 4-5 сутки для оценки эффективности антисекреторной терапии и феномена НКП. Сразу после этого терапия возвращалась к исходной для оценки влияния феномена НКП на ближайшую и отдаленную результативность терапии ЯБ ИПП.
Всем больным выполнялось комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование в соответствии со стандартами. Подробно изучались жалобы, анамнез и объективный статус пациентов, оценивались пищевые и вредные привычки, наследственная отягощенность по язвенной болезни.
Для выявления НР-инфекции использовалось несколько методов (Бунова С.С., 2012; Стандарты, 2013 г.; Саторов С., 2015). Для оценки обсемененности слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки делали мазки-отпечатки. Всем пациентам, не получавшим эрадикационных схем в течение последнего года, выполнялось серологическое исследование с количественным анализом IgG к Helicobacter pylori (иммуноферментный тест «Иммуно Комб НР IgG» производства Orgeniсs Ltd., Израиль).
Эндоскопическое исследование проводилось всем больным до лечения и на 14-й день антисекреторной терапии. В случае сохранения язвенного дефекта повторные эндоскопические исследования выполнялись каждые 7 дней до полного рубцевания язвы. Суточное мониторирование внутрижелудочной и внутрипищеводной кислотности.
Для оценки эффективности кислотосупрессии всем пациентам выполнялась 24-часовая рН-метрия с использованием ацидогастромонитора АГМ-24 МП(«Гастроскан-24»), разработанного ЗАО НПП «Исток-Система» (Московская область, г. Фрязино).
Обследование проводилось на 7-й день лечения ИПП. Оценивались средние рН пищевода и тела желудка, продолжительность времени с рН>3,0, 4,0 и5,0 ед., патологический кислый ГЭР. Достаточной считалась кислотосупрессия при рН>3,0 ед. в течение не менее 75 % времени суток (Burget D.W., 1990). Дополнительным критерием было время с рН>5,0 ед. (не менее 10 часов в сутки), обеспечивающее оптимальный эффект антибиотиков и успешную эрадикацию НР.
Методика оценки выраженности инсомнии: использовалась анкета балльной оценки сна (шкала инсомнии), предложенная А.М. Вейном и Я.И. Левиным (Вейн А.М., 1998).
Состояние вегетативного тонуса (ВТ) определялось при помощи вегетативного индекса Кердо (ВИ), который рассчитывался по формуле (Kerdo I., 1966):
ВИ=(1-ДД/ЧСС)Ч100,
где ДД - диастолическое давление, мм рт. ст., ЧСС - частота сердечных сокращений в 1 мин.
Более детально ВТ изучался при помощи таблицы А.Д. Соловьевой (Вейн А.М., 2003). Рассчитывалась вероятность преобладания симпатического или парасимпатического отдела как в организме, в целом, так и отдельно - в пищеварительной системе.
Изучение психологических особенностей личности: применялись сокращенный многофакторный опросник личности (СМОЛ), адаптированный проф. В.П. Зайцевым (1984), Торонтская алекситимическая шкала (ТАS), предложенная G. Taylor и адаптированная в Научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург). Исследование качества жизни больных проводилось с помощью опросника MOS 36-Item Short-Form Health Survey (MOS SF-36) (Ware J.E., 1998).
Статистическая обработка данных. Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи пакета компьютерных программ Statistica 6.1 for Windows, Excel forWindows XP Professional. Данные проверялись на нормальность распределения и представлялись в виде М±m, где М -- среднее арифметическое, m -- ошибка среднего арифметического анализируемых показателей. Применялись преимущественно параметрические критерии (парный и непарный t-критерий Стьюдента для связанных и несвязанных выборок), непараметрический критерий ч2. Статистически значимыми считались различия между группами при р<0,05.
Для построения таблиц, диаграмм и графиков использовались программы «Microsoft Excel 7.0» и «Statistiсa V6.1 for Windows».
Полученные результаты и их обсуждение
Клинические проявления и течение ЯБ при наличии и отсутствии НКП
В обеих группах преобладали боли в эпигастральной области. Боли при НКП были более распространенными, чем в группе сравнения. Каждый пятый больной отмечал боли за грудиной, 6 (17 %) пациентов - в мезогастрии, а 8(23 %) характеризовали боли как разлитые. В группе сравнения не было пациентов с безболевой формой ЯБ, тогда как в основной группе таких пациентов оказалось 7 (7 %). С равной частотой, по 43 %, больные основной группы оценивали интенсивность болевого синдрома как слабую или умеренную. Пациенты группы сравнения чаще характеризовали свои болевые ощущения как умеренные - у 56 (53%) и интенсивные - у 34 (32%) больных, что было значимо меньше, чем у пациентов с ЯБ и НКП.
В обеих группах боли имели классический гиперацидный, «голодный» характер. Пациенты основной группы значимо чаще - 26 (74 %) предъявляли жалобы на нарушающие ночной сон боли, чем пациенты без НКП - 27 (26 %; pч2<0,05). Группы не имели значимых различий по частоте провокации болевого синдрома едой или физической нагрузкой. У 9 (26 %) больных ЯБ с НКП боли периодически возникали спонтанно, вне зависимости от приема пищи или физической нагрузки, значимо реже такие боли отмечали пациенты группы сравнения - только 9 (6 %). Наиболее частыми проявлениями пищеводно-желудочной диспепсии в обеих группах были изжога и кислый вкус во рту. При этом изжога беспокоила 100 % пациентов основной группы и 80 % больных группы сравнения, ночная изжога - 77 % и 28 % пациентов, а кислый вкус во рту, соответственно, 91 % и 65 % больных (все рч2<0,05).Это отражает преимущественно кислотозависимый характер жалоб больных ЯБ.
Частота проявлений внепищеводных проявлений ГЭРБ со стороны ЛОР-органов (хронический кашель, осиплость голоса, установленный диагноз хронического фарингита) была статистически значимо выше при выявлении НКП у больных ЯБ.
Астенизация отмечалась у 18 (51 %) больных основной группы, только у 29 (28 %) - группы сравнения. Пациенты с НКП предъявляли жалобы на чувство хронической усталости, недомогания, снижение общей работоспособности, нуждались в дополнительном отдыхе при осуществлении трудовой и повседневной деятельности.
В основной группе преобладающим было часторецидивирующее течение ЯБ - 16 (46 %) больных, а еще у 12 (34 %) течение заболевания расценивалось как среднетяжелое. Только у 7 (20 %) пациентов имелось легкое течение ЯБ с редкими рецидивами. Напротив, в группе больных ЯБ без НКП наиболее частым вариантом течения заболевания было легкое - 68 (65 %;рч2<0,05) случаев.
Реже встречалось среднетяжелое - у 23 (22 %)больных и тяжелое течение заболевания с частыми рецидивами - у 14 (13 %; рч2<0,05) пациентов.
Значимо выше была в основной группе частота деструктивных осложнений ЯБ в анамнезе. При этом язвенные кровотечения регистрировались в 2,5 раза чаще (у 26 % и 10 % соответственно), а перфорация язвы - в 3 раза чаще (у 20 % и 6 % соответственно; все рч2<0,05), чем при отсутствии НКП на фоне лечения ЯБ ИПП.
В основной группе для 19 (54 %) больных было характерно отсутствие связи обострений ЯБ и сезонов года. В группе сравнения 46 (44 %) пациентов отмечали весенне-осеннюю сезонность рецидивов заболевания. В связи с определенной цикличностью течения ЯБ в группе сравнения 80 (76 %) больных получали противорецидивное лечение в индивидуально наиболее «уязвимый» сезон года, тогда как в основной группе сезонная профилактика выполнялась только у 15 (43 %) пациентов. Нельзя исключить, что это, в определенной мере, объясняет более благоприятное течение заболевания в группе сравнения.