комбинированная терапия амбризентаном** и тадалафилом# (n = 118) и в двух группах – монотерапия амбризентаном** и монотерапия тадалафилом# (n = 99). Первичную конечную точку, время до клинического ухудшения ЛАГ, достигли 32% пациентов с ИЛАГ
/ наследственной ЛАГ и 40% пациентов с ЛАГ-СЗСТ в группах монотерапии, тогда как в группе стартовой комбинированной терапии амбризентаном** и тадалафилом#
первичную конечную точку достигли 19% пациентов с ИЛАГ / наследственной ЛАГ
(снижение на 49%) и 21% пациентов с ЛАГ-ССД (снижение на 56%) [245]. Напротив, в
исследовании COMPASS-2 добавление бозентана** к уже имеющейся терапии силденафилом у пациентов с ЛАГ-СЗСТ (n = 88, из них пациентов с ЛАГ-ССД – 38) не привело к усилению эффекта монотерапии силденафилом; более того, было прекращено досрочно в связи с увеличением гепатотоксического эффекта бозентана** до 22% в
общей группе ЛАГ I группы на фоне совместного приема с силденафилом [185]. Поэтому выводы о нецелесообразности комбинации силденафила и бозентана** применимы и к пациентам с ЛАГ-СЗСТ [9]. В долгосрочном РКИ GRIPHON оценивалась последовательная комбинированная терапия с применением селексипага у пациентов с ЛАГ I группы, доля пациентов с ЛАГ-ССД составляла 15% (n = 170, 78% из которых уже получали специфическую терапию, причем 36% – комбинированную терапию ИФДЭ-5 и
ЭРА. В группе пациентов, не получавших селексипаг, с ИЛАГ / наследственной ЛАГ /
лекарственной ЛАГ первичную конечную точку достигли 43% пациентов, тогда как в группе ЛАГ-ССД – 49%. В группах пациентов, получавших терапию селексипагом,
первичную конечную точку достигли 28% пациентов с ИЛАГ / наследственной ЛАГ /
лекарственной ЛАГ и 32,5% с ЛАГ-ССД. Таким образом, добавление селексипага в качестве второго и третьего препарата сопровождалось уменьшением риска нежелательных событий у пациентов с ЛАГ-ССД на сопоставимом уровне с больными ИЛАГ [202]. В РКИ PATENT-1 изучалось влияние терапии риоцигуатом** у пациентов с ЛАГ I группы (n = 443) через 12 недель терапии на ТФН (ТШХ-первичная конечная точка)
и вторичные конечные точки (ФК ЛАГ (ВОЗ), уровень NT-proBNP, индекс Борга,
качество жизни, время до клинического ухудшения, безопасность). Доля пациентов с ЛАГ-СЗСТ составляла 25% (n = 111, из которых 66 пациентов со склеродермией). В
группе плацебо было 25 пациентов, 71 больной в группе максимальной суточной дозировки риоцигуата** 2,5 мг 3 раза в день и 14 пациентов в группе, получавшей 1,5 мг 3 раза в день [199]. В РКИ PATENT-1,2 у пациентов с ЛАГ-СЗСТ на фоне терапии риоцигуатом**
достоверно увеличивалась дистанция в ТШХ, снижался ФК ЛАГ (ВОЗ) и ЛСС, возрастал сердечный индекс [199]. Повышение толерантности к физической нагрузке и снижение
81
ФК ЛАГ было устойчивым и на второй год наблюдения. Двухлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ составила 93% и была сопоставимой с таковой у пациентов с ИЛАГ, что существенно отличается от результатов большинства РКИ, в которых выживаемость пациентов с ЛАГ-СЗСТ была существенно ниже. У пациентов,
получавших исходно ЭРА (бозентан**), усиление терапии риоцигуатом**
сопровождалось увеличением дистанции в ТШХ. Профиль безопасности риоцигуата** не различался между пациентами с ИЛАГ и ЛАГ-СЗСТ [246].
Таким образом, целесообразность стартовой комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-СЗСТ подтверждают данные метаанализа 6 РКИ с участием 963
пациентов с ЛАГ-СЗСТ, продемонстрировавшие снижение риска нежелательных событий на 27% в группе комбинированной специфической терапии (ОР по подгруппам
0,73; 95% ДИ 0,60–0,89), и тенденцию к увеличению дистанции в ТШХ на 21,38 м 95% ДИ от -20,38 до 63,14; p = 0,320 [206].
3.5.3. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с портальной
гипертензией
Портопульмональная гипертензия – прекапиллярная легочная гипертензия с характерным повышением среднего ДЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА/КДД ЛЖ ≤ 15 мм рт. ст. и
легочным сосудистым сопротивлением > 3 ед. Вуда в сочетании с транспеченочным градиентом давления > 10 мм рт. ст. Портопульмональную гипертензию часто путают с гепатопульмональным синдромом, который развивается у пациентов с патологией печени,
портальной гипертензией или врожденными портосистемными шунтами и сопровождается дилатацией сосудов легких в ответ на гипоксемию, но без повышения ЛСС [247]. Заболеваемость портопульмональной гипертензией составляет около 1 случая на 3 млн населения в год. В проспективном исследовании 1235 пациентов с циррозом печени (≥ 7 баллов по классификации Чайлда – Пью) выявили, что 5% пациентов соответствовали критериям портопульмональной гипертензии. Обычно портопульмональная гипертензия развивается на 4–7-й год существования портальной гипертензии. Женский пол и аутоиммунный гепатит – независимые предикторы развития портопульмональной гипертензии. Важную роль в патогенезе портопульмональной гипертензии играют серотонин, провоспалительные цитокины и факторы роста. Бóльшая частота портопульмональной гипертензии у женщин указывает на возможную ассоциацию развития заболевания с метаболизмом эстрогенов.
Пациенты с портопульмональной гипертензией имеют наихудший прогноз из всех нозологий ЛАГ с выживаемостью в течение года без специфического лечения от 35 до
82
46%. И хотя выраженность поражения печени и портальной гипертензии не влияет на степень тяжести портопульмональной гипертензии, основной причиной неблагоприятного исхода у этой категории пациентов остается патология печени. Кардиальные осложнения,
несмотря на то что до 40–50% пациентов с портопульмональной гипертензией имеют низкое ЛCC и высокий сердечный выброс, часто приводят к смерти [248].
–Рекомендуется выполнять эхокардиографию у симптомных пациентов с заболеваниями печени или портальной гипертензией и у всех кандидатов на трансплантацию печени для поиска признаков ЛГ [6, 43, 248].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
– Рекомендуется проводить обследование всем пациентам, находящимся в листе
ожидания на проведение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования или трансплантации печени, для исключения портопульмональной легочной гипертензии, которая является основным независимым предиктором летальности [6, 248].
ЕОК IB (УДД4 УУРС)
– Рекомендуется рассмотреть возможность трансплантации печени у пациентов с хорошим ответом на специфическую терапию ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ [6, 248].
ЕОК IIbC (УДД4 УУРС)
– Не рекомендуется проводить трансплантацию печени пациентам с тяжелый и неконтролируемый ЛАГ [6, 248].
ЕОК IIIC (УДД4 УУРС)
– Рекомендуется направлять пациентов с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, в центры, имеющие опыт работы с обоими заболеваниями [6, 248].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
Не рекомендуется назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема пациентам с портопульмональной гипертензией из-за риска развития геморрагических осложнений [6, 116, 156].
83
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
Комментарии: Пациенты с портопульмональной гипертензией имеют высокие риски кровотечения, что связано с сочетанием нарушенного синтеза факторов свертывания и непредсказуемой гипокоагуляции на фоне приема НАК, наличием варикозно расширенных вен пищевода и геморроидальных вен. Терапия НАК может обсуждаться при наличии жизненно важных показаний, таких как острая тромбоэмболия легочной артерии.
Традиционно пациенты с портопульмональной гипертензией не включаются в РКИ, в которых оценивается эффективность специфических препаратов. Поэтому выводы о влиянии специфических препаратов для лечения ЛАГ на выживаемость,
заболеваемость и течение портопульмональной легочной гипертензии в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества 2015 года основаны на мнении экспертов и результатах пилотных исследований.
Рекомендуется у пациентов с портопульмональной гипертензией применять алгоритм лечения, разработанный для пациентов с другими формами ЛАГ,
учитывая тяжесть заболевания печени [6, 9, 10, 189, 199, 249].
ЕОК IС (УДД2 УУРА)
Комментарии: Традиционно пациентам с портопульмональной гипертензией, имеющим умеренные и тяжелые нарушения функции печени и повышение трансаминаз,
рекомендуется избегать назначения гепатотоксичных препаратов, таких как ЭРА. В
РКИ SERAPHIN с участием пациентов с ЛАГ I группы гепатотоксического эффекта мацитентана** зарегистрировано не было. Основываясь на безопасном профиле мацитентана**, проведено единственное РКИ у пациентов с портопульмональной гипертензией PORTICO (n = 43 на терапии мацитентаном** и n = 42 пациента,
получавшие плацебо). В генезе портальной гипертензии у 56% пациентов был алкогольный цирроз печени, у 41% пациентов – вирусный гепатит С. На фоне терапии мацитентаном** к 12-й неделе достоверно снижалось ЛСС и среднее ДЛА, а также увеличивался сердечный индекс. Однако значимых изменений переносимости ФН и ФК ЛАГ не выявлено. Не было также зарегистрировано ни одного случая значимого повышения уровня трансаминаз [189]. Таким образом, у пациентов с портопульмональной гипертензией может обсуждаться назначение мацитентана** для улучшения показателей гемодинамики.
У пациентов с портопульмональной гипертензией традиционно применяются ИФДЭ-5. В небольшом неконтролируемом обсервационном исследовании, включавшем 11
пациентов с портопульмональной гипертензией, у 9 пациентов получены данные ЧВКС
84
спустя 3 года. У всех пациентов регистрировалось снижение ЛСС, у 4 пациентов снизилось среднее ДЛА, и одному пациенту успешно выполнена трансплантация печени
[249].
Данные об использовании илопроста ограничены единичными клиническими случаями. Наличие тромбоцитопении и высокого риска геморрагических осложнений требует осторожности применения этой группы препаратов.
В РКИ PATENT-1 принимали участие 13 пациентов с портопульмональной гипертензией, 11 из которых получали терапию риоцигуатом** 2,5 мг 3 раза в день [199].
Отдельного анализа эффективности и безопасности терапии риоцигуатом** у
пациентов с портопульмональной ЛАГ не проводилось.
Данных о применении селексипага у пациентов с портопульмональной гипертензией пока нет. Долгосрочные РКИ по оценке влияния специфической терапии на исходы и течения заболевания не проводились.
3.5.4. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с инфекцией
вируса иммунодефицита человека
Распространенность ЛАГ среди пациентов, живущих с ВИЧ-инфекцией, составляет около 0,5% [250]. По данным различных регистров ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-
инфекцией, составляет около 10% всех случаев ЛАГ. Если сравнить распространенность ИЛАГ, составляющей 1–2 случая на 1 млн населения, то риск развития ЛАГ у пациентов с
ВИЧ-инфекцией в 2500 раз выше. С учетом 30 миллионов ВИЧ-инфицированных
глобальная распространенность этого варианта ЛАГ может достигать 150 000 случаев, но только у 28% ЛАГ-ВИЧ соответствует III-IV ФК (ВОЗ) [48].
Патогенез ЛАГ при ВИЧ остается неясным. Нет данных о проникновении ВИЧ в клетки сосудистой стенки МКК. Вероятно, белки ВИЧ, такие как Nef, Gp120, вызывают пролиферацию эндотелиальных клеток легочной артерии, воспаление, оксидативный стресс и нарушение процессов апоптоза. Подтверждением этой гипотезы служат экспериментальные данные, когда присутствие белков ВИЧ без активного инфицирования вызывало развитие ЛГ у крыс [251]. Развитие ЛАГ не зависит от стадии ВИЧ-инфекции,
уровня CD4+-лимфоцитов. Данные многофакторного анализа показывают, что женский пол, вирусная нагрузка, сопутствующий гепатит С – наиболее значимые факторы риска развития ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией. В развитии ЛАГ у ВИЧ-
инфицированных может иметь значение применение пациентом наркотических препаратов. В эксперименте на макаках-резус, инфицированных вирусом
85