иммунодефицита, использование адрено- и допамин-стимуляторов и опиоидов приводило к более тяжелым структурным изменениям артерий МКК [252]. Характер ремоделирования легочных артерий у пациентов с ЛАГ-ВИЧ не отличается от такового у пациентов с ИЛАГ. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией характерно поражение различных органов и систем. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в 70–80% случаев коинфицированы гепатитами В и С. Наличие цитолитического синдрома и печеночной недостаточности может существенно затруднять применение ЭРА и антикоагулянтов непрямых
(антагонистов витамина К)/прямых антикоагулянтов для перорального приема. Развитие ХОБЛ также достаточно распространено и может способствовать развитию гипоксемии
[48].
В целом клиническая симптоматика ЛАГ у пациентов с ВИЧ не имеет какой-либо специфичности и не отличается от таковой при ИЛАГ. Показатели ЧВКС также сопоставимы с данными у пациентов с ИЛАГ. ЛАГ – независимый фактор риска смерти пациентов с ВИЧ-инфекцией: средняя трехлетняя выживаемость этой категории пациентов составляет 72–84% [253, 254]. Наиболее частыми причинами смерти у пациентов с ЛАГ-ВИЧ бывают последствия ЛГ в виде правожелудочковой сердечной недостаточности и внезапной смерти (57–71%) [255].
Не рекомендуется выполнение эхокардиографии у бессимптомных пациентов с ВИЧ-инфекцией [6, 43, 48].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
Не рекомендуется рутинное назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией [6, 116, 156].
ЕОК IIIC (УДД5 УУРС)
Комментарии: В комплексной терапии ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией,
антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) и прямые антикоагулянты для перорального приема обычно не рекомендуются в связи с высоким риском кровотечений на фоне тромбоцитопении и сопутствующей патологии, а также вследствие лекарственных взаимодействий. Однако при наличии жизнеугрожающих клинических ситуаций (острая тромбоэмболия легочной артерии), высоких рисках тромботических событий терапия НАК может обсуждаться в индивидуальном порядке. Последние рекомендации по ведению
86
пациентов с ВИЧ обязывают назначать ВААРТ всем пациентам с ВИЧ-инфекцией
вне зависимости от уровня СD4 и вирусной нагрузки [256].
Рекомендовано всем пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, для улучшения прогноза назначение ВААРТ [256, 257].
ЕОК IC (УДД3 УУРB)
Комментарии: Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) не предупреждает развитие ЛАГ и не влияет на гемодинамические параметры. Однако анализ 509 случаев ВИЧ-ЛАГ, зарегистрированных в литературе с января 1987 года по январь 2009 года, показал, что показатели выживаемости выше у пациентов,
получающих ВААРТ (55% против 22%, p < 0,01), у пациентов, получающих только специфическую терапию (76% против 32%), и у пациентов, получающих ВААРТ в сочетании со специфической терапией (69% против 38%, p < 0,01) [257].
Рекомендуется у пациентов с ЛАГ-ВИЧ применять алгоритм назначения специфической терапии, используемый для лечения ИЛАГ, с учетом коморбидности и сопутствующей терапии [6, 9, 10, 174, 187, 259–264].
ЕОК IIаC (УДД2 УУРB)
Комментарии: Наличие ВИЧ-инфекции является противопоказанием к участию в большинстве РКИ. РКИ, созданных именно для пациентов с ВИЧ-ЛАГ, по изучению действия специфических препаратов не проводилось. В единичных РКИ количество пациентов с ЛАГ-ВИЧ крайне мало, что не позволяет провести подгрупповой анализ.
Поэтому при анализе данных РКИ пациенты с ЛАГ-ВИЧ обычно включались в общую группу ЛАГ I. Данные об эффективности и безопасности специфических препаратов преимущественно получают из пилотных исследований и регистров.
ИФДЭ-5 применяются у пациентов с ЛАГ-ВИЧ, несмотря на известное повышение концентрации силденафила в крови у пациентов при совместном приеме с ингибиторами протеаз. Однако каких-либо последствий такого лекарственного взаимодействия выявлено не было, и данных за развитие системной гипотензии не получено [258]. Назначение ИФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ-ВИЧ способствовало снижению ФК ЛАГ, увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению среднего ДЛА
[259]. Использование парентеральных синтетических аналогов простациклина (АТХ - B01AC, антиагреганты, кроме гепарина) в единичных случаях у пациентов с ЛАГ-ВИЧ
87
имело положительный эффект на клиническую симптоматику, гемодинамику. Поэтому илопрост или селексипаг могут быть рекомендованы к применению у пациентов с ЛАГ-
ВИЧ [260]. Эффекты ингаляционного препарата илопроста исследованы у 8 пациентов с тяжелой ЛАГ-ВИЧ. Отмечалось снижение ЛСС на 31% и увеличение сердечного индекса на 21% [261]. В настоящее время опыта по применению селексипага у пациентов данной категории в мире нет. Не выявлено клинически значимого влияния лопинавира/ритонавира на фармакокинетику селексипага у здоровых мужчин, что свидетельствует об отсутствии необходимости специального дозирования селексипага [262].
Использование бозентана** в связи с его гепатотоксичностью и большим спектром межлекарственных взаимодействий может быть ограничено у пациентов с ВИЧ. Тем не менее, терапия бозентаном** оценивалась в проспективном исследовании
BREATHE-4, и у 14 пациентов с ЛАГ-ВИЧ через 16 недель регистрировалось уменьшение ФК ЛАГ (ВОЗ), увеличение сердечного индекса на 39% и снижение среднего ДЛА на 21%,
увеличение дистанции ТШХ на 91 ± 60 м. В другом исследовании у 59 пациентов оценивался долгосрочный эффект бозентана**. Спустя 29 месяцев терапии бозентаном** также получены положительные результаты в отношении клинических проявлений заболевания, гемодинамических показателей и толерантности к физической нагрузке. В обоих исследованиях отмечалась хорошая переносимость бозентана** [263,
264]. В РКИ ARIES-1 принимали участие 7 пациентов с ЛАГ-ВИЧ, из которых 3 пациента получали амбризентан** в дозировке 5 мг/сут и 2 пациента – 10 мг/сут, тогда как в исследовании ARIES-2 – только 3 пациента [174, 260]. В РКИ SERAPHIN принимали участие 10 пациентов с ЛАГ-ВИЧ, и только 7 из них получали терапию мацитентаном** (6 пациентов – 10 мг мацитентана** и 1 пациент – 3 мг мацитентана**) [187]. В РКИ
PATENT-1 c применением риоцигуата** пациенты с ЛАГ-ВИЧ не включались.
Таким образом, убедительные доказательства преимущества того или иного класса ангипертензивных препаратов для лечения ЛАГ у пациентов с ВИЧ-
ассоциированной ЛАГ отсутствуют. Целесообразность использования комбинированной терапии у пациентов с ЛАГ-ВИЧ опирается на ту же стратификацию риска летальности и данные метаанализов и регистров, которые применяются у пациентов с ИЛАГ. Учитывая отсутствие различий в гистологической картине, гемодинамике и клинической симптоматике ЛАГ-ВИЧ при сравнении с ИЛАГ, подобная стратегия ведения приемлема и обоснованна. У пациентов с ЛАГ-ВИЧ требуют внимания риски возникновения новых состояний и заболеваний, которые могут существенно изменять
88
как течение основного заболевания и ЛАГ, так и сопутствующей терапии с
соответствующими рисками лекарственных взаимодействий.
3.5.5. Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный
гемангиоматоз
Веноокклюзионная болезнь легких (ВОБЛ) и легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) – редкие формы легочной гипертензии с характерным ремоделированием венул МКК [265]. В классификации ЛГ 2015 года ВОБЛ и ЛКГ выделяли в отдельную подгруппу, чтобы акцентировать внимание на общности клинических проявлений и существенных различиях с ЛАГ. Однако окончательная верификация диагнозов ВОБЛ/ЛКГ нередко возможна только при аутопсийных исследованиях. В 2014 г. завершено полногеномное генетическое обследование 13 семей с ВОБЛ, в результате которого выявлены биаллельные мутации в гене EIF2AK4, с
характерным аутосомно-рецессивным типом наследования. Причем в одном случае в качестве основного диагноза фигурировал ЛКГ. Благодаря этим находкам доказано, что ВОБЛ и ЛКГ – это два клинико-патологических варианта одного и того же заболевания.
Наряду с генетической предрасположенностью, к факторам риска развития ВОБЛ/ЛКГ следует отнести алкилирующие цитостатики, органические растворители и, возможно,
лучевую терапию. Нельзя исключить потенцирующее действие табакокурения на развитие ВОБЛ при наличии установленных факторов риска. Существует мнение, что при СЗСТ и ВИЧ-инфекции в патологический процесс могут вовлекаться не только артерии и артериолы, но и венулы малого круга кровообращения, что нередко бывает причиной резистентности к специфической терапии у этих пациентов. Поэтому в пересмотренной клинической классификации 2019 года предложено использовать терминологию «ЛАГ с фенотипом ВОБЛ/ЛКГ» [11]. Такой подход позволяет полнее охарактеризовать особенности клинического течения ЛАГ, планировать ожидание ответа на специфическую терапию и возможно раньше направлять пациента для постановки в лист ожидания на трансплантацию легких. Учитывая трудности диагностики, четких представлений о распространенности ВОБЛ/ЛКГ нет. Вероятная распространенность ВОБЛ/ЛКГ составляет ~1–2 случая на 1 млн населения. Диагностика ВОБЛ/ЛКГ – одна из самых сложных задач, так как гемодинамическая характеристика неотличима от других форм прекапиллярной легочной гипертензии. Несмотря на посткапиллярный характер патологического процесса, ДЗЛА часто бывает ≤ 15 мм рт. ст. Развитие отека легких в ответ на проведение вазореактивного теста типично для ВОБЛ. Тем не менее, отсутствие
89
отека легких во время проведения острого вазореактивного теста не предупреждает его развитие при назначении долговременной специфической терапии ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ. Именно поэтому рутинное проведение вазореактивного теста при подозрении на ВОБЛ не рекомендуется. Традиционная рентгенография легких,
как правило, малоинформативна, но может выявить линии Керли, увеличение лимфатических узлов средостения и интерстициальную инфильтрацию в дополнение к другим признакам легочной гипертензии. МСКТ органов грудной клетки в настоящее время признана основным методом неинвазивной диагностики ВОБЛ, выявляющим триаду характерных признаков: увеличение лимфатических узлов средостения,
центролобулярный симптом «матового стекла» и утолщение междольковых перегородок.
Поскольку развитие ВОБЛ/ЛКГ сопровождается альвеолярными кровотечениями, то в бронхоальвеолярном лаваже часто присутствует высокий процент сидерофагов. Для пациентов ВОБЛ характерно резкое снижение (< 50%) DLCO на фоне отсутствия существенных нарушений механики дыхания и легочных объемов. Гистологическое исследование остается золотым стандартом для подтверждения диагноза ВОБЛ, однако выполнять биопсию легкого у пациентов с ЛАГ не рекомендуется. В случае семейных форм выявление биаллельной мутации гена EIF2AK4 может стать альтернативным методом подтверждения диагноза ВОБЛ. Алгоритм сравнительной диагностики ВОБЛ/ЛКГ и ЛАГ представлен в таблице 14 (Приложение Б).
–Рекомендуется пациентов с подозрением на ВОБЛ/ЛКГ быстро направлять в экспертный центр для дальнейшего обследования и верификации диагноза [6, 10, 43].
ЕОК IС (УДД5 УУРС)
–Не рекомендуется специфическая терапия ангипертензивными препаратами для лечения ЛАГ пациентам ВОБЛ/ЛКГ, учитывая высокий риск развития отека легких
[6].
ЕОК нет (УДД5 УУРС)
Рекомендуется трансплантация легких для лечения пациентов с ВОБЛ/ЛКГ [6,
265].
ЕОК IC (УДД5 УУРС)
90