СДЛА – систолическое давление в легочной артерии СЗСТ – системные заболевания соединительной ткани СИ – сердечный индекс
СНнФВ – сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса СНсФВ – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса ССД – системная склеродермия ТПГ – транспульмональный градиент
ТШХ – тест с шестиминутной ходьбой ФК – функциональный класс
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ХТЭБЛ – хроническая тромбоэмболическая болезнь легких цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат ЧВКС – чрезвенозная катетеризация сердца ЭхоКГ – эхокардиография
BMPR2 – ген, кодирующий рецептор типа II к белку костного морфогенеза BMPR2
(bone morphogenetic protein receptor 2)
DLCO – диффузионная способность легких по монооксиду углерода
IP-рецептор – простациклиновый рецептор
NT-proBNP – N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида
NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация
NO – монооксид азота (англ. nitric oxide)
Доказательная медицина – надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента
[1].
Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма [2].
6
Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов.
Исход – любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства [3].
Клиническое исследование – любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения,
метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.
Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами
[4].
Конфликт интересов – ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента [2].
Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.
Легочная гипертензия – патофизиологическое состояние, для которого характерно повышение давления в легочной артерии, ассоциированное с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибелью пациентов.
Лекарственные препараты – лекарственные средства в виде лекарственных форм,
применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности [5].
Медицинский работник – физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации и в трудовые (должностные)
обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность [2].
Медицинское вмешательство – выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по
7
отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека
иимеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и/или медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности [2].
Модификация образа жизни – мероприятия, направленные на нормализацию веса
ихарактера питания, двигательной активности, целью которых является снижение сердечно-сосудистого риска.
Пациент – физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния [2].
Последовательная комбинированная ЛАГ специфическая терапия – это последовательное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения легочной гипертензии [6].
Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций – это коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы.
Синдром – устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом [7].
Состояние – изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и/или физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи [2].
Стартовая комбинированная ЛАГ специфическая терапия – это одновременное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения легочной гипертензии [6].
Тезис-рекомендация – положение, отражающее порядок и правильность выполнения того или иного медицинского вмешательства, имеющего доказанную эффективность и безопасность.
Уровень достоверности доказательств (УДД) – степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным [8].
Уровень убедительности рекомендаций (УУР) – степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации [8].
Цель медикаментозной терапии – стабильное достижение зоны низкого риска
летальности [9, 10].
8
1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний
или состояний)
Легочная гипертензия (ЛГ) – гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии
(ДЛА) ≥ 25 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца [6].
Нормальные значения давления в легочной артерии в покое – среднее
ДЛА ≤ 20 мм рт. ст. [12].
Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) косвенно отражает давление в левом предсердии и конечно-диастолическое давление в левом желудочке.
Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) – показатель, отражающий тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения (МКК), который рассчитывается по формуле: (среднее ДЛА - ДЗЛА)/сердечный выброс и измеряется в единицах Вуда [13].
Прекапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, для которого характерно среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст. и увеличение ЛСС
≥ 3 ед. Вуда [6].
Посткапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, при котором среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. и ДЗЛА> 15 мм рт. ст. [6].
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или
состояний)
Группа 1. В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол МКК, которые проявляются гиперплазией интимы, гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток средней оболочки сосудов, утолщением адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях – фиброзными изменениями [35]. Устойчивый к апоптозу фенотип эндотелиальных клеток, характерный для ЛАГ, способствует возникновению плексогенной артериопатии, приводящей к субтотальной облитерации просвета сосуда,
увеличению ЛСС и, в конечном итоге, гемодинамической нагрузке на правый желудочек.
Формирование онкоподобного, пролиферативного фенотипа клеток сосудистой стенки связывают с нарушением митохондриального дыхания и усилением энергетической
9
зависимости от аэробного гликолиза, что приводит к патологической активации факторов транскрипции [36]. Вторая гипотеза развития ЛАГ, получившая название
«дегенеративной», связана с повреждением эндотелия, нарушением процессов репарации и ангиогенеза, приводящих к уменьшению плотности сосудов микроциркуляторного русла. Независимо от исходного механизма ключевым звеном в патогенезе ЛГ по-
прежнему остается эндотелиальная дисфункция со снижением синтеза основных вазодилатирующих (монооксида азота (NO), простациклина) и гиперпродукцией вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан А2, серотонин),
формированием протромботических условий; развитием воспалительных реакций в сосудистой стенке как за счет утраты эндотелием антиадгезионных свойств, так и вследствие нарушений врожденного и адаптивного иммунитета. Функциональное состояние правого желудочка – основной лимитирующий фактор, определяющий прогноз пациентов с ЛГ и напрямую зависящий от степени фиброзных изменений сосудов МКК и миокарда.
Возникновение ЛАГ опосредуется взаимодействием генетических,
эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Показано, что у пациентов с семейной формой ЛАГ мутации в гене BMPR2, относящемся к семейству трансформирующего ростового фактора и регулирующем процессы клеточной пролиферации, выявляются в 75% случаев, тогда как у пациентов со спорадическими вариантами идиопатической ЛАГ – только в 25% случаев [37]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ, имеющих анамнез, в том числе и семейный, геморрагических телеангиоэктазий,
выявляются мутации генов, кодирующих активин-рецептор-подобную киназу-1, эндоглин и белки семейства трансформирующего ростового фактора (BMPR1B, SMAD9).
Проведение полногеномного сиквенса у пациентов с ЛАГ выявило дополнительные, более редкие мутации в генах, кодирующих кавеолин-1 и калиевые каналы (KCNK3). Наряду с генетическими детерминантами в развитии ЛАГ активное участие принимают три основных эпигенетических механизма: метилирование ДНК, модификации гистонов и микроРНК.
Установлено, что в качестве факторов риска развития ЛАГ могут выступать лекарственные препараты и токсины, информация о которых представлена в Приложении Б1 (Табл.4) [6, 11]. Благодаря накопленным за последние годы данным, дазатиниб и метамфетамины из группы «вероятных» перенесены в группу «определенных» лекарственных препаратов, с приемом которых ассоциировано развитие ЛАГ.
10