Материал: Клиническая фармакология АГ

Таблица 26

Дозы и кратность назначения селективных α1-адреноблокаторов

чаев, обмороком. Наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция).

2.Тахикардия.

3.Нарушения со стороны нервной системы – депрессия, нервозность, бессонница, слабость, рассеянность, галлюцинации.

4.РасстройствасостороныЖКТ– сухостьворту, тошнота, диарея.

5.Задержка жидкости в организме, периферические отеки.

6.Острый полиартрит, артралгия, лихорадка

Противопоказаниямидляназначенияα1-адреноблокаторовяв- ляются:

1.Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречаетсяулицпожилоговозрастаибольныхсдиабетическойнейропатией, являетсяпротивопоказаниемдляпримененияα-адреноблокаторов.

2.ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.

3.Хроническая сердечная недостаточность: по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

56

2.7. Агонисты имидозолиновых рецепторов

Механизм действия. Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральнойобластипродолговатогомозга) – подтип1, такинапериферии (например, в почках, поджелудочной железе) – подтип 2.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем

в100 раз превосходит сродство к α2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием.

Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью.

Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены

врегуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I1-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина.

Фармакокинетика. Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняетсявтечениесуток. Максимальноеснижениедиастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм рт. ст. Однократный приеммоксонидина, поданнымсуточногомониторированияАД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

57

Фармакологические характеристики препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов представлены в таблице 27.

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия мио-

карда левого желудочка – способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств.

Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонанс- ной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с

58

уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка.

Длительное (в течение года) назначение рилменидина больным с АГ и ГЛЖ приводило к достоверному снижению индекса массы миокардалевогожелудочка. Наблюдалосьтакжеулучшениеэластических характеристиккрупныхартерий. Терапиярилменидиномневлиялана уровень ренина крови и экскрецию электролитов с мочой. Уровень предсердного натрийуретического пептида оставался неизменным до начала снижения индекса массы миокарда левого желудочка, затем наблюдалась тенденция к его снижению.

Воздействие на сердечную недостаточность

Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данного препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс II–III поNYHA, средняяфракциявыброса– 28 %) моксонидин, назначаемый в дополнение к стандартной терапии, вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение концентрации норадреналина в плазме крови и коррелирующее с этим уменьшение средней ЧСС. Кроме того, у больных, леченых моксонидином, регистрировалось улучшение показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма.

Влияние на функцию почек

Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на структуру и функцию почек, представляют особый интерес.

В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было показано, что моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в день вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и обмен глюкозы

Нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, дислипидемия, наряду с АГ, объединяются сегодня под термином «метаболический синдром». Гиперинсулинемия патогенетически связана с

59

формированием АГ – инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Агонисты имидазолиновых рецепторов, напротив, оказывают центральное симпатолитическое действие.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 72 пациента с АГ и избыточной массой тела, лечение моксонидином в течении 8 недель вызывало достоверное улучшение чувствительности к инсулину. Этот эффект наблюдался только в группе с предшествующим нарушением толерантности к глюкозе. У пациентов с ненарушенным углеводным обменом моксонидин не влиял на чувствительность к инсулину не произошло.

Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на липидный обмен

Помимо прочих локализаций, имидазолиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов – клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов.

Побочные эффекты, переносимость. Наиболее частыми побоч-

ными эффектами рилменидина являются:

сухость во рту (4,9 %);

астения (4,1 %);

бессонница (4,5 %).

3.ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ КОМОРБИДНЫМ ФОНОМ

Выбирая класс препаратов для лечения АГ при сопутствующей патологии, должны быть учтены следующие позиции:

1.Метаболическая нейтральность.

2.Кардиопротекция.

3.Ангиопротекция.

4.Нефропротекция.

5.Отсутствие тератогенного эффекта.

6.Отрицательный инотропный, хронотропный, батмотропный, дромотропный эффекты.

7.Вероятность бронхоспазма.

60