Цитокины - низкомолекулярные гормоноподобные биомолекулы, продуцируемые активированными иммунокомпетентными клетками и являющиеся регуляторами межклеточных взаимодействий. Их несколько групп - интерлейкины (около 12), факторы роста (эпидермальный, фактор роста нервов), колониестимулирующие факторы, хемотаксические факторы, фактор некроза опухолей. Интерлейкины являются главными участниками развития иммунного ответа на внедрение микроорганизмов, формирования воспалительной реакции, осуществления противоопухолевого иммунитета и др. В России освоен выпуск двух рекомбинантных интерлейкинов: беталейкина и ронколейкина.
Беталейкин - рекомбинантный интерлейкин-1b человека (ИЛ-1). Препарат увеличивает продукцию интерферонов и интерлейкинов, увеличивает выработку антител, увеличивает число тромбоцитов, ускоряет репапаративные процессы в поврежденных тканях.
Показанием к применению Беталейкина в качестве иммуностимулятора являются вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, после обширных хирургических вмешательств, а также при хронических септических состояниях. Показанием к применению Беталейкина в качестве стимулятора лейкопоэза является токсическая лейкопения II-IV степени, осложняющая химио- и радиотерапию злокачественных опухолей.
Ронколейкин - рекомбинантый интерлейкин-2 человека (ИЛ-2) -усиливает образование иммуноглобулинов В-клетками, активизирует функцию моноцитов и тканевых макрофагов. В целом, ИЛ-2 обладает иммуномодулирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа. Ронколейкин применяется в комплексном лечении сепсиса и тяжелых инфекционно-воспалительных процессов различной локализации (перитонитов, эндометритов, абсцессов, менингитов, медиастенитов, остеомиелитов, панкреатитов, паранефритов, пиелонефритов, пневмоний, плевритов, сальпингитов, флегмон мягких тканей) а также, ожоговой болезни, туберкулеза, хронического гепатита С, микозов, хламидиоза, хронического герпеса. Ронколейкин в комбинации с альфа-интерфероном является эффективным иммунотерапевтическим средством в лечения диссеминированного рака почки. Установлена высокая эффективность препарата в лечении рака мочевого пузыря, колоректального рака III-IV стадии, опухолей головного мозга, злокачественной диссеминированной меланомы кожи, злокачественных новообразований молочных желез, рака предстательной железы, яичников [34 ] .
Интерфероны - защитные вещества белковой природы, которые вырабатываются клетками в ответ на проникновение вирусов, а также на воздействие ряда других природных или синтетических соединений (индукторов интерферона). Интерфероны являются факторами неспецифической защиты организма от вирусов, бактерий, хламидий, патогенных грибов, опухолевых клеток, но в то же время они могут выступать и как регуляторы межклеточных взаимодействий системе иммунитета. С этой позиции они относятся к иммуномодуляторам эндогенного происхождения.
Выделено три типа интерферонов человека: a-интерферон (лейкоцитарный), b- интерферон (фибробластный) и g-интерферон (иммунный). G- интерферон имеет меньшую противовирусную активность, но выполняет более важную иммунорегуляторную роль [12] .
В России история создания препаратов интерферона начинается с 1967 года, года был впервые создан и внедрен в клиническую практику для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ человеческий лейкоцитарный интерферон. В настоящее время в России выпускаются несколько современных препаратов альфа-интерферона, которые по технологии получения делятся на природные и рекомбинантные [24 ] .
Представителем нового поколения природных интерферонов является препарат - лейкоцитарный интерферон для инъекций, содержащий все подтипы альфа-интерферонов в естественном, физиологическом соотношении. Применяется в онкологии в комплексном лечении меланомы, рака почки, яичника и др.
Лейкинферон - комплексный препарат содержащий 10.000 МЕ природного альфа-интерферона и комплекс цитокинов первой фазы иммунного ответа (интерлейкины 1,6 и 12, фактор некроза опухоли, факторы ингибиции миграции макрофагов и лейкоцитов). Помимо противовирусной активности препарат обладает широким спектром иммуномодулирующего действия, в частности способен активировать практически все стадии фагоцитарного процесса. Лейкинферон применяется для лечения многих вирусных заболеваний, бактериальной инфекции, включая сепсис и туберкулез, хамидийной, микоплазменной, герпетической инфекции, онкологических заболеваний.
Глазные капли Локферон также содержат очищенный и концентрированный человеческий лейкоцитарный интерферона с активностью 8.000 МЕ во флаконе. Применяется при лечении заболеваний глаз вирусной этиологии.
Новым направлением является ректальное введение препаратов интерферона. Применение интерферона в виде суппозиториев обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, способствует поддержанию в крови высоких концентраций интерферона более продолжительный период. В России выпускаются такие природные интерфероны, интерферон человеческий лейкоцитарный в свечах с активностью 40000 МЕ в свече и суппозитоферон с активностью по10000, 20000 или 30000 МЕ. Данные препараты используются при различных иммунодефицитных состояниях, острых и хронических вирусных гепатитах, урогенитальных инфекциях, дисбактериозах, ОРВИ, кори, ветрянки у детей и взрослых.
Виферон, включающий в свой состав интерферон- альфа-2b,а также антиоксиданты витамин Е и аскорбиновую кислоту. Виферон выпускается в форме ректальных свечей в четырех дозировках: по 150.000 МЕ, 500.000 МЕ, 1 млн. МЕ и 3 млн. МЕ в свече, а также в форме мази содержащей в 1 г 200.000 МЕ активности интерферона. У Виферона значительно расширены показания к применению по сравнению с другими препаратами интерферона. Он может применяться практически при любой инфекционной патологии в любых возрастных группах. Виферон оказывает наиболее щадящее действие на иммунную систему у ослабленных больных, новорожденных и недоношенных детей с незрелыми и несовершенными механизмами противовирусной и противомикробной защиты. Поэтому виферон единственный из препаратов интерферона рекомендован для лечения не только взрослых, но и новорожденных детей и беременных женщин. Особенно актуально это для лечения вирусной, бактериальной и хламидийной инфекции у беременных и новорожденных, когда использование других препаратов противопоказано.
Кипферон - комбинированный препарат, содержащий рекомбинантный интерферон- альфа-2b и Комплексный иммуноглобулиновый препарат (комлекс человеческих иммуноглобулинов классов М, А, G). Кипферон применяется вагинально или ректально в комплексной терапии хламидиоза, герпетической инфекции мочеполовых органов, папилом и кондилом половых органов, острых и хронических простатитов, бактериальных кольпитов различной этиологии (стафилококковой, трихомонадной, хламидийной и др.), дисбактериозов влагалища, сопровождающиих воспалительные процессы шейки, тела и придатков матки, подготовки к плановым гинекологическим операциям и родам с целью профилактики гнойно-септических осложнений [34 ] .
Лечебные сыворотки, явились прообразом современных иммуноглобулиновых препаратов, а некоторые из них (противодифтерийная и противостолбнячная) и по сей день не утратили своего клинического значения. Однако развитие технологии переработки препаратов крови позволило воплотить идеи пассивной иммунизации сначала в виде концентрированных иммуноглобулиновых препаратов для внутримышечного введения, а затем и иммуноглобулинов для внутривенного введения. Долгое время эффективность иммуноглобулиновых препаратов объяснялась исключительно за счет пассивного переноса антител. Связываясь а соответствующими антигенами, антитела нейтрализуют их, переводят в нерастворимую форму, в результате чего запускаются механизмы фагоцитоза, комплемент- зависимого лизиса и последующей элиминации антигенов из организма. Однако, в последние годы в связи с доказанной эффективностью внутривенных иммуноглобулинов при некоторых аутоиммунных заболеваниях активно изучается собственно иммуномодулирующая роль иммуноглобулинов. Так у внутривенных иммуноглобулинов обнаружена способность изменять продукцию интерлейкинов и уровень экспрессии рецепторов к ИЛ-2.
Внутривенные иммуноглобулины применяются при первичных иммунодефицитах (агаммаглобулинемия, селективный дефицит IgG, и др.), гипогаммаглобулинемии при хроническом лимфолейкозе, тромбоцитопеничекской пурпуре, других аутоиммунных заболеваниях, а также при тяжелых вирусно-бактериальных инфекциях, сепсисе, для профилактики инфекционных осложнений у недоношенных детей.
Комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП).
КИП содержит иммуноглобулины человека трех классов: Ig A (15-25%), Ig M (15-25%
) и Ig G (50-70%). От всех других иммуноглобулиновых препаратов, КИП отличает
высокое содержание Ig A и Ig M, повышенная концентрация антител к
грамотрицательным энтеропатогенным бактериям кишечной группы (шигеллы,
сальмонеллы, эшерихии и др.), высокая концентрация антител к ротавирусам, а
также пероральный способ применения. КИП используется при острых кишечных
инфекциях, дисбактериозах, хронических энтероколитах, аллергодерматозах,
сочетающихся с кишечной дисфункцией.
Близким к иммуноглобулиновым препаратам в плане пассивного переноса иммунитета
является препарат Аффинолейкин. Он содержит комплекс низкомолекулярных белков
лейкоцитарного экстракта человека, способных переносить иммунореактивность к
антигенам общераспространенных инфекционных заболеваний (герпес, стафилококк,
стрептококк, микобактерии туберкулеза и др.) и афинно связывающихся с ними.
Препарат прошел клинические испытания при лечении простого герпеса, опоясывающего
лишая, гепатитов, аденовирусных инфекций в дополнение к основной терапии не
давшей ожидаемых результатов [7, 32, 33] .
.2 Иммуномодуляторы экзогенного происхождения
К иммуномодуляторам экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [15 ].
Препарат ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид)
обладает наряду с низкой пирогенностью высоким иммуномодулирующим потенциалом.
Ликопид воздействует на все три основных звена иммунитета: фагоцитоз, клеточный
и гуморальный иммунитет, стимулирует лейкопоэз и регенераторные процессы [23 ]
.
Основные показания к назначению ликопида: хронические неспецифические заболевания легких как в стадии обострения, так и ремиссии; острые и хронические гнойно-воспалительные процессы (послеоперационные, посттравматические, раневые), трофические язвы; туберкулез; острые и хронические вирусные инфекции, особенно генитальный и лабиальный герпес, герпетические кератиты и кератоувеиты, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция; поражения шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека; бактериальные и кандидозные вагиниты; урогенитальные инфекции. Достоинством ликопида является его возможность использования в педиатрии, в том числе в неонатологии. Ликопид используется при лечении бактериальных пневмоний у доношенных и недоношенных детей. Ликопид применяется в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов у детей.
.3 Синтетические иммуномодуляторы
Синтетические иммуномодуляторы получают путем направленного химического синтеза. К этой группе относятся такие давно известные препараты как левамизол и диуцифон.
Представитель нового поколения синтетических иммуномодуляторов - полиоксидоний. Препарат обладает широким спектром действия. Он стимулирует функциональную активность фагоцитов, что проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости к бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток. Он также является мощным детоксикантом, так как обладает способностью сорбировать на своей поверхности различные токсические вещества и выводить их из организма. С этим связана его способность снижать токсичность ряда лекарственных средств [37 ] .
Препарат показал высокую эффективность при всех острых и хронических инфекционно-воспалительных процессах любой локализации и любого происхождения. Его применение вызывает более быстрое прекращение заболевания и исчезновение всех патологических проявлений. В силу своих иммуномодулирующих, детоксицирующих, антиоксидантных и мембраностабилизирующих свойств полиоксидоний занял ведущие позиции в урологии, гинекологии, хирургии, пульмонологии, аллергологии и онкологической практике. Препарат прекрасно сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, с интерферонами, их индукторами и входит в комплексные схемы лечения многих инфекционных заболеваний. Полиоксидоний является одним из немногих иммуномодуляторов, рекомендуемых для применения при острых инфекционных и аллергических процессах.
Глутоксим является первым и пока единственным представителем нового класса веществ - тиопоэтинов. Особым свойством глутоксима является его способность оказывать дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза - генетически программированной клеточной гибели) клетки. К основным иммуно-физиологическим свойствам препарата относятся активация системы фагоцитоза; усиление костномозгового кроветворения и восстановление в периферической крови уровня нейтрофилов, моноцитов, эритропоэтина.
Глутоксим применяется в качестве средства
профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний ассоциированных с
радиационными, химическими и инфекционными факторами; при опухолях любой
локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения
чувствительности опухолевых клеток к химеотерапии в том числе при развитии
частичной или полной резистентности; при острых и хронических вирусных
гепатитах (В и С) с ликвидацией объективных признаков хронического
вирусоносительства; для потенцирования лечебных эффектов антибактериальной
терапии хронических обструктивных заболеваний легких; для профилактики
послеоперационных гнойных осложнений; для повышения устойчивости организма к
разнообразным патологическим воздействиям - инфекционным агентам, химическим
и/или физическим факторам (интоксикация, радиация и т.д.).
Активным компонентом нового иммуномодулятора галавита является производное
фталгидрозида. Галавит обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими
свойствами.
Галавит применяется для патогенетического лечения острых инфекционных заболеваний (кишечные инфекции, гепатиты, рожа, гнойные менингиты, заболевания мочеполовой сферы, посттравматический остеомиелит, обструктивные бронхиты, пневмонии) и хронических воспалительных заболеваний, в том числе с аутоиммунным компонентом в патогенезе (язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, поражения печени различной этиологии, склеродермия, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Бехчета, ревматизм и др.), вторичной иммунологической недостаточности, а также для коррекции иммунитета у онкологических больных в до- и послеоперационном периоде, получающих лучевую и химиотерапию, для профилактики послеоперационных осложнений.
К синтетическим иммуномодуляторам относится также большинство индукторов интерферона. Индукторы интерферона представляют собой разнородное по составу семейство высоко и низкомолекулярных синтетических и природных соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) интерферона. Индукторы интерферона обладают антивирусными, иммуномодулирующими и другими характерными для интерферона эффектами.
Полудан (комплекс полиадениловой и полиуридиновой кислот) - один из самых первых индукторов интерферона, применяемый с 70-х годов. Его интерферониндуцирующая активность невысока. Полудан испопользется в виде глазных капель и инъекций под конъюктиву при герпетических кератитах и кератоконьюнктивитах, а также в виде апликаций при герпетических вульвовагинитах и кольпитах.