Статья: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (часть I). Эпидемиология, факторы риска

Однако все эти алиментарные факторы риска ГЭРБ пока не имеют значимой доказательной базы, что нашло отражение в соглашении Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению ГЭРБ (недостаточно доказательств, чтобы давать рекомендации в пользу или против употребления тех или иных продуктов; исключение специфических продуктов в отдельных случаях у индивидуальных пациентов, например, если пациент постоянно испытывает изжогу после употребления алкоголя, кофе или других продуктов) и позициях диагностики и лечения ГЭРБ Американского колледжа гастроэнтерологии (рутинная элиминация продуктов и блюд, которые могут быть триггерами ГЭР, включая шоколад, кофе, чай, алкоголь, кислые и/или острые блюда не рекомендуется при лечении ГЭРБ) [114-116].

Одним из значимых факторов риска ГЭРБ является курение, что было доказано в многочисленных исследованиях [5, 8, 67, 73, 122]. Курение способствует снижению давления в области НЭС, уменьшению продукции слюны, снижению эзофагеального клиренса, снижению эффективности ингибиторов протонной помпы, но в ряде исследований эти данные не подтверждались, а прекращение курения не приводило к положительной динамике симптомов ГЭРБ.

Многие исследователи считают алкоголь фактором риска развития ГЭРБ вследствие снижения эзофагеального клиренса (более выраженный эффект у белого вина), но в других исследованиях такая связь не подтверждается.

Отмечено, что ГЭРБ чаще развивается в семьях с более низким ежемесячным доходом [62], а также при более низком образовательном уровне [62, 71, 84, 123, 124], однако в исследовании Ford A.C. и соавторов более высокий социально-экономический статус был фактором риска развития ГЭРБ и ПБ [125] - парадоксальная ситуация, потому что одним из факторов риска ГЭРБ является высокий ИМТ, который ассоциирован с более низким социально-экономическим статусом.

Существующие в настоящее время данные указывают на профилактический эффект регулярных физических упражнений продолжительностью не менее 30 минут и частотой не менее 1 раза в неделю на развитие ГЭРБ. Возможно, положительный эффект физических упражнений связан с укреплением ножек диафрагмы, и, как следствие, - с повышением барьерной функции гастроэзофагеального соединения. По данным HUNT 1 исследования было выявлено статистически значимое превентивное влияние физических упражнений (бег, катание на лыжах, плавание) на развитие ГЭРБ (p < 0,0001) [5].

Одним из факторов риска развития ГЭРБ считается расстройство сна, что ранее, да и сейчас скорее оценивается как следствие ГЭРБ (снижение эзофагеальной перистальтики, уменьшение продукции слюны и базального давления в области НЭС в процессе сна, более частые расслабления НЭС в горизонтальном положении). Но связь между расстройствами сна и ГЭРБ может быть двунаправленной. Фазы сна влияют на пищеводные рефлексы - вторичную перистальтику пищевода и релаксационный рефлекс пищевод - верхний эзофагеальный сфинктер. Давление в области верхнего эзофагеального сфинктера (ВЭС) прогрессивно снижается с углублением фазы сна, что может приводить к эзофаголарингеальному рефлюксу; сократительный рефлекс эзофаго-ВЭС и вторичная перистальтика пищевода могут быть выявлены во второй стадии фазы медленного сна и в фазе быстрого сна [126, 127]. Вторичная перистальтика и пищеводно-ВЭС сократительный рефлекс способствуют очищению пищевода от кислоты и других агрессивных факторов рефлюксного содержимого и защите дыхательный путей от рефлюксов желудочного содержимого. Следовательно, данные защитные механизмы в процессе сна ослабляются, а расстройства сна могут быть фактором риска развития ГЭРБ, что согласуется с большим исследованием, проведенным в Японии. При мультивариабельном анализе в порядке убывания по значимости наиболее важным фактором риска ГЭРБ являлся неадекватный сон, затем повышенная масса тела в подростковом возрасте, прием пищи до сна, привычка перекусывать ночью, индекс массы тела, женский пол, неадекватный завтрак, недостаточная физическая нагрузка, возраст, применение антигипергликемических препаратов, быстрый прием пищи, злоупотребление алкоголем, гастрэктомия и сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, курение и другие [128].

Установлена связь ГЭРБ с генетическими факторами. Так, у монозиготных близнецов статистически значимо ГЭРБ встречается существенно чаще, чем у гетерозиготных (p < 0,001). На генетическую связь указывает также семейный анамнез - наличие ГЭРБ у родителей и близких родственников (при этом не прослеживается возникновение ГЭРБ у супругов, что подтверждает влияние именно генетических факторов), а также генетический полиморфизм генов, влияющих на воспалительный ответ, лекарственный метаболизм, регуляцию клеточного цикла, метаболизм ксенобиотиков и другие [8, 67, 84].

Интерлейкин-1В (IL-1B) является геном, расположенным на хромосоме 2q14, кодирующим провоспалительный цитокин IL-1в. Полиморфизм гена IL-1B представлен IL-1B-511*T и IL-1B-31*С - провоспалительные аллели, присутствие которых может приводить к повышению выраженности и распространенности гастрита с разрушением париетальных клеток, секретирующих соляную кислоту. Некоторые исследования подтвердили, что наличие IL-1B-511*T или IL-1B-31*С аллелей выполняет защитную роль развития ГЭРБ [129]. Ген IL-1RN расположен на хромосоме 2q14.2. Баланс между IL-1в и IL-1Ra (рецепторный антагонист IL-1) влияет на воспалительный ответ в тканях, который важен при многих заболеваниях, в том числе при развитии желудочной атрофии и интестиналь-ной метаплазии. IL-1RN определяет полиморфизм VNTR (variable number of tandem repeats - переменное число тандемных повторов) - 5 различных аллелей. Наиболее частые в популяции аллели IL-1RN*1 и IL-1RN*2. Наличие IL-1RN*2 (наиболее значимый мутантный вариант) ассоциировано с высоким содержанием IL-1Ra и низким IL-1в. IL-1RN*2 аллели выполняют защитную роль в отношении развития ГЭРБ у пациентов с Helicobacter pylori так же, как гаплотип IL-1B-511*T/1RN*1 [130, 131]. Полиморфизм генов IL-1B и IL-1RN влияет на характер воспаления: у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции IL-1b воспаление протекает более остро, а у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-1Ra воспалительный ответ более продолжителен, что может приводить к хронизации воспаления.

Ген циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) расположен на 1q25.2-q25.3 и кодирует протеин ЦОГ-2, являющийся ключевым ферментом в биосинтезе простагландина. Развитие аденокарцино-мы пищевода у пациентов с пищеводом Барретта и рефлюкс-эзофагитом зависит от активности ЦОГ-2 [132].

Интерлейкин-10 - хорошо известный противовоспалительный цитокин, кодируется геном IL-10, расположенным на 1q31-q32. IL-10 подавляет синтез цитокинов Th1-клетками и снижает активность макрофагов. Генотип с высокой секрецией цитокина IL-10 ассоциируется с пищеводом Барретта и аденокарциномой пищевода. Ассоциация генотипа IL-10 - 1082 с IL-12B +1188A>C ассоциируется с редуцированным риском пищевода Барретта, а комбинация IL-12B AA генотипа и IL-10 AA или AG генотипов ассоциируется с рефлюкс-эзофагитом [132].

Повышенный риск развития ГЭРБ, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода связан с определенным генотипом А/А гена CCND1, расположенного на 11q13 [133]. Данный ген определяет регуляторный протеин циклин Д1 - ключевой белок, регулирующий клеточный цикл при переходе из фазы G1 в S-фазу.

Ген эпидермального фактора роста (ЭФР) расположен на 4q25. ЭФР - пептид, состоящий из 53 аминокислот, действует как сильный митогенный фактор. Гомозиготный вариант G/G генотипа EGF A61G ассоциируется с более высоким риском развития аденокарциномы пищевода, особенно у пациентов с более выраженной или длительно протекающей ГЭРБ [134, 135].

Ген GNB3 через G-протеин участвует в ответе на кислоту, нейротрансмиттеры и гуморальные факторы, модулирующие сенсорную функцию пищевода. Генетический полиморфизм GNB3 C825T определяет измененное восприятие рефлюксных событий [136].

Пациенты с ГЭРБ в исследовании Vasavi M. и соавторов имели более высокую степень hMLH1 гиперметилирования в пищеводе [137]. MLH1 - ген, расположенный на 3-й хромосоме.

Genome-wide Assotiation study (GWAS) - исследования нуклеотидных полиморфизмов выявляют доказательства связи заболевания с генетическими факторами. Такое проведенное коллективом австралийских ученых исследование установило статистически значимую генетическую дисперсию для пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, генетическую корреляцию между ПБ и АКП, однако, не было выявлено статистически значимых результатов для ГЭРБ [138].

В настоящее время существуют доказательства связи ГЭРБ с психосоматическими/психиатрическими факторами. Тревога и депрессия являются частыми коморбидными состояниями при ГЭРБ. Ассоциация психосоматических факторов (тревога, депрессия) при ГЭРБ подтверждалась в многочисленных исследованиях [8, 48, 71, 85], но в исследовании Eslick G.D., Talley N.J. (2009) такая ассоциация отсутствовала [93].

В последние годы очень часто обсуждается возможная связь Helicobacter pylori (H.p.) и ГЭРБ. На такую связь указывали данные ряда исследований, свидетельствующие о более низкой распространенности H. pylori у пациентов с ГЭРБ. Так, по данным Raghunath A. и соавторов H. pylori выявлялась у 38,2% пациентов с ГЭРБ против 49,5% в контроле [139]. На популяционном уровне H.p. и ГЭРБ негативно ассоциированы [140]. Эта ассоциация наиболее заметна для CagA-позитивных штаммов Helicobacter pylori. Пациенты с осложнениями ГЭРБ (ПБ или АКП) менее часто инфицированы H.p. Эрадикация H.p. не вызывает и не обостряет ГЭРБ [141-143]. В 5 и 6 положениях Маастрихсткого IV соглашения по лечению H. pylori указано, что статус Н.р. не влияет на выраженность симптомов, их рецидивирование и лечебную эффективность при ГЭРБ, а также существование негативной ассоциации между Н.р. и ГЭРБ [144].

Верификация определенных заболеваний и состояний существенно повышает риск выявления ГЭРБ (см. табл. 6). К таким коморбидным заболеваниям следует отнести СРК, повышающий риск последующего выявления ГЭРБ в 3 раза, язвенную болезнь, хронический гастрит и, конечно же, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), размеры которой определяют изменения НЭС, его некомпетентность, нарушенную перистальтику, более выраженное повреждение слизистой пищевода, более продолжительную экспозицию рефлюксного содержимого, большие размеры кислотного кармана; заболевания соединительной ткани, особенно склеродермию, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет (СД) 2 типа, гипертензию, высокий уровень триглицеридов и холестерина, инфаркт миокарда, стенокардию, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), а также уже указанные ранее избыточную массу тела, ожирение и, конечно, неалкогольное жировое заболевание печени (многие из этих коморбидных состояний являются компонентами метаболического синдрома). О различных коморбидных состояниях при ГЭРБ указывалось в многочисленных исследованиях [5, 145-153].

Таблица 6. Коморбидные состояния

СРК - синдром раздраженного кишечника; ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; СД - сахарный диабет; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт); НАЖЗП - неалкогольное жировое заболевание печени.

Одним из факторов риска развития ГЭРБ, как было установлено американскими исследователями, следует признать перенесенные острые кишечные бактериальные инфекции: сальмонеллез, кампилобактериоз, шигеллез и иерсиниоз, которые могут приводить к развитию функциональных заболеваний ЖКТ (постинфекционная форма СРК, диспепсия, запор) и ГЭРБ. Причем в данном исследовании было показано, что ГЭРБ после острой кишечной инфекции развивается даже чаще, чем СРК [154]. Аналогично постинфекционные желудочно-кишечные заболевания, такие как СРК, диспепсия, запор и ГЭРБ, возникали при последующем наблюдении после острого инфекционного гастроэнтерита, вызванного норовирусной инфекцией, причем ГЭРБ возникала почти в 2 раза чаще, чем СРК, в 4 раза чаще, чем диспепсия [155]. Очевидно, что перенесенное инфекционное заболевание изменяет микробиоту желудочно-кишечного тракта (необходимо также учитывать прием антибактериальных препаратов во время острой кишечной инфекции), в том числе пищевода. Таким образом, перенесенные острые кишечные инфекции следует рассматривать как факторы риска развития ГЭРБ. Вероятно, в ближайшее время будет выделена постинфекционная форма ГЭРБ по аналогии с СРК.

В настоящее время окончательно нельзя сказать, что нарушения микрофлоры пищевода ведут к развитию ГЭРБ и его осложнений, так как не известно, что первично, ведь эти нарушения биоценоза могут быть вызваны непосредственно ГЭР желудочно-дуоденального содержимого и приемом ИПП. Но первичны или вторичны изменения микробиоты пищевода, в любом случае они достоверно определяются при рефлюкс-эзофагите и ПБ, что требует соответствующей персонифицированной направленной терапии. Является ли микробиом 2 типа фактором риска развития ГЭРБ, следует доказать в последующих исследованиях, и если ГЭРБ представляет микроэкологическое заболевание, возможно применение нового варианта лечения, например, использование антибиотиков, пробиотиков или пребиотиков [156]. В любом случае, первичны или вторичны изменения микробиома пищевода, они требуют соответствующей коррекции (более оправданным представляется применение пребиотиков).

Учитывая свойства пребиотического комплекса «Флоролакт», его влияние на факторы риска развития ГЭРБ, положительный эффект пищевых волокон на метаболические факторы риска (гиполипидемический, гипогликемический, снижение массы тела), нормализацию микрофлоры организма, возможное замещение микроорганизмов, которые способствуют снижению тонуса НЭС, нормализации моторики, нами был проанализирован прием флоролакта по 5,0 г 2 раза в день в течение 4 недель на фоне ингибитора протонной помпы. «Флоролакт®» - пребиотический препарат ООО «Аванетик», Россия, включает полусинтетический дисахарид лактитол и два типа натуральных растворимых пищевых волокон: фруктоолигосахариды (инулин) и гуммиарабик. В качестве контроля были пациенты с ГЭРБ, которые принимали ИПП в аналогичной дозе без флоролакта или только флоролакт без ИПП. В 1-й исследуемой группе 75 пациентов с ГЭРБ принимали флоролакт по 5,0 г 2 раза в день и ИПП 1 раз в день за 30-60 минут до утреннего приема пищи. Средний возраст пациентов 1-й группы 43,6 года (от 18 до 73 лет). Во 2-й (контрольной) группе (n = 73) средний возраст 42,9 года (от 18 до 74 лет). Пациенты 2-й группы принимали только ИПП 1 раз в день за 30-60 минут до утреннего приема пищи в течение 4 недель. В 3-й (контрольной) группе (n = 31) пациенты с ГЭРБ, которые принимали только флоролакт по 5,0 г 2 раза в день в течение 4 недель. Сравниваемые группы не имели статически значимых различий по возрастно-половым критериям, степени выраженности симптомов ГЭРБ, оцененных по балльной системе от 0 до 3, где 0 - отсутствие симптомов, 1 - слабо выраженные, 2 - умеренно выраженные, 3 - выраженные. Состав групп по эрозивной (ЭРБ) и неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) не различался, как не различался и по степени выраженности поражения у пациентов с ЭРБ (в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией). У всех пациентов диагноз ГЭРБ был установлен в соответствии с принятыми критериями.