Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Передачагрупповыхпризнаковсопровождаетсяразнымигенетическимимеханизмами. Полученная от родителей наследственная информация в организме конкретного индивида перераспределяется и передается следующему поколению в новом,перераспределенномвиде.Например,индивидDCcEe,унаследовавшийот родителейгаплотипыCDe иcDE,можетпередатьихпотомствувтойжекомбинации (CDe или cDE), а также в другой – CDE или cDe. Такое перемешивание генов является результатом перекреста хромосом (кроссинговера), когда гомологичные хромосомы слипаются в одной точке и переходят в гаметы в виде своеобразной гибридной нити, половина которой укомплектована участками одной хромосомы, вторая половина – участками другой хромосомы. При этом часть генов переходит соднойгомологичнойхромосомынадругую.Вприведенномпримерегенныйлокус CDE образовался путем соединения участка CD одной хромосомы с участком Е другой, а генный локус cDe – путем соединения участка e и cD.

Частота кроссинговера при наследовании групп крови по расчетным данным около 3 %. Чем дальше друг от друга располагаются гены на хромосоме, тем больше вероятность кроссинговера.

Перекресты гомологичных хромосом могут быть множественными. В этом случае говорят о конверсии генов – множественном обмене генами между двумя гомологичными хромосомами.

Обмен генами между негомологичными хромосомами называют транслокацией, а выпадение участков гена вследствие прилипания их к другой хромосоме – делецией. Транслокация и делеция генов нередко сочетаются с патологией и необычными группами крови.

Важным элементом формирования генов являются мутации – замены одних оснований в нуклеотидах на другие в нуклеотидной последовательности гена, которые приводят к аминокислотным заменам в структуре белка, появлению качественных различий в ранее одинаковых признаках.

Размещение генов на гомологичных хромосомах, их пространственное расположение относительно друг друга также сказываются на фенотипической выраженности групповых признаков. Например, при наследовании генов c и e, расположенных в позиции цис (т. е. когда они оба находятся на одной хромосоме), у индивида, помимо антигенов c и e, вырабатывается антиген f, который отсутствует на эритроцитах лиц, унаследовавших гены c и e в позиции транс (т. е. когда ген c располагался на одной гомологичной хромосоме, а ген e – на другой). Известны случаи наследования генов A и B в позиции цис. При этом у родителей, один из которых имел группу крови О(I), а другой – AB(IV), вопреки закону наследования родились дети с группой крови AB(IV).

Предполагают, что изначально вид Homo hominis имел единую для всех особей группу крови, так как содержал одинаковые аллельные гены, но в результате единичных мутаций возникли пары аллельных генов, а при множественных мутациях – серии полиаллельных генов.

41

Разные механизмы подготовки и передачи генетического материала обусловливают большое разнообразие групповых факторов крови и их сочетаний.

По расчетам М.А. Умновой (1989), вероятность существования двух людей, идентичных по 30 антигенам эритроцитов, составляет 1 на 3 779 136, а если учесть, что количество антигенов эритроцитов более 400, каждый человек представляет собой уникальное, практически неповторимое явление.

Совместимость и идентичность

Изначальная трансфузиологическая доктрина, господствовавшая до конца ХХ века, предусматривала переливание совместимой крови. В соответствии с правилом Оттенберга (рис. 1.2) кровь группы О – универсальная и может быть перелита реципиентам с любой другой группой крови. Кровь группы А может быть пе- релиталицам,имеющимгруппуАиАВ,кровьгруппыВ–лицамгруппыВиАВ, кровь группы АВ – только лицам, имеющим группу АВ. Реципиентам Rh + переливают кровь Rh +, реципиентам Rh − переливают кровь Rh −. При этом реципиенты Rh +, имеющие фенотип CcDee и ccDEe, могут получить эритроциты CcDEe и CCDee соответственно, т. е. с превышением по антигену Е или С.

A

O AB

B

Рис. 1.2. Правило совместимости Оттенберга.

Современная трансфузиологическая доктрина декларирует переливание идентичной крови по АВО, Rh-Hr и K. Это означает, что переливаемые реципиенту эритроциты не должны содержать факторов ABО-системы и факторов системы резус (D, C, E, c, e,), отсутствующих у реципиента. При этом эритроциты донора недолжнысодержатьантигенаKиC W илидолжныбытьидентичнымипоKиC W.

Определение «идентичная по групповым антигенам кровь» не следует понимать буквально – как тождественная по групповым антигенам. Донор ccDEe и реципиент CcDEe не тождественны по фенотипу Rh-Hr, однако трансфузию эритроцитов в данном случае следует считать идентичной. В равной степени следует считать идентичной трансфузию эритроцитов ccddee реципиенту CcDЕe. При таком условии реципиенту не вводят антигены, которые у него отсутствуют.

Трансфузия эритроцитов CcDEe реципиенту CCDEe или CcDee, а также эритроцитов CCDee реципиенту ccDEe не рекомендуется из-за риска аллоиммунизации.

Доктрина переливания идентичной крови предусматривает наличие в учреждениях службы крови регистра типированных доноров, а в лечебных учреждениях регистра типированных больных, что вполне осуществимо при современном обеспечении учреждений здравоохранения и все более широко внедряется в повседневную практику.

42

Рекомендуемая литература

1.Блинов Н.И. Учение о группах крови // В.Н. Шамов, А.Н. Филатов. Руководство по переливанию крови. – М: Медгиз, 1940. – С. 40–126.

2.Галактионов В.Г. Иммунология. – 3-е изд. – М: Академия, 2004. – 522 с.

3.Генофонд и геногеография народонаселения / под ред. Ю.Г. Рычкова: Т. 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. – СПб.: Наука, 2000. – 611 с.

4.Глик Б., Пастернак Дж. (Glick B.R., Pasternak J.J.) Молекулярная биотехнология

(принципы и применение) / пер. с англ. – М.: Мир, 2002. – 589 с.

5.Донсков С.И. Группы крови системы Lewis. – М., 2006. – 88 с.

6.Донсков С.И.Группы крови системы Rhesus, теория и практика. – М., 2005. – 392 с.

7.Донсков С.И. Группы крови, антигены эритроцитов // Справочник по переливанию кровиикровезаменителей/подред.О.К.Гаврилова.–М.:Медицина,1982.–С. 93–109.

8.Донсков С.И., Дубинкин И.В. Группы крови системы Kell. – М., 2006. – 172 с.

9.Донсков С.И., Мороков В.А., Дубинкин И.В. Групповые антигены эритроцитов: концепция совместимости:руководстводляиммуносерологовитрансфузиологов.–М.,2008.–183с.

10.Доссе Ж. (Dausset J.) Иммуногематология / пер. с фр. Ю.И. Лорие / под ред. П.Н. Косякова. – М.: Медгиз, 1959. – 638 с.

11.Иммуносерология (нормативные документы) / составит. А.Г. Башлай, С.И. Донсков. –

М.: ВНИИТИ, 1998. – 196 с.

12. Косяков П.Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии. –

М.: Медицина, 1974. – 360 с.

13.Минеева Н.В. Группы крови человека (основы иммуногематологии). – СПб., 2004. –185 с.

14.НациональныйстандартРоссийскойФедерации(ГОСТР52938–20008)Кровьдонорская и ее компоненты. Контейнеры с консервированной кровью или ее компонентами. Маркировка: издание официальное. – М.: Стандартинформ, 2008. – 12 с.

15.ПоповН.В.Элементыизосерологии//Переливаниекрови/подред.А.А.Багдасарова,

А.В. Гуляева. – М.: Медгиз, 1951. – С. 31–82.

16.Прокоп О., Гёлер В. Группы крови человека / пер с нем. А.С. Гладких / под ред. проф. В.В. Томилина. – М.: Медицина, 1991. – 512 с.

17.РагимовА.А.,ДашковаН.Г.Основытрансфузионнойиммунологии.–М.:Медицинское информационное агентство, 2004. – 279 с.

18.РагимовА.А.,ДашковаН.Г.Трансфузионнаяиммунология.–М.:ВУНМЦ,2000.–284 с.

19.Соловьева Т.Г. Резус-фактор в лабораторной и клинической практике. – М.: Медгиз, 1957. – 80 с.

20.Техническое руководство американской ассоциации банков крови. – 12-е изд., 1996 /

пер. с англ. – Милан, 2000. – 1056 с.

21.ТумановА.К.,ТомилинВ.В.Наследственныйполиморфизмизоантигеновиферментов крови в норме и патологии человека. – М., 1969. – 436 с.

22.Умнова М.А. Изосерологические системы крови человека и их значение в трансфузиологии // Групповые системы крови и гемотрансфузионные осложнения / под ред. проф. М.А. Умновой. – М.: Медицина, 1989. – С. 5–30.

23.Щелкунов С.Н. Генетическая инженерия. – Новосибирск: Сиб. Универс. Изд-во, 2004. – 496 с.

24.DanielsG.L.HumanBloodGroups.–2-nded.–Oxford:BlackwellScience,2002.–560 p.

25.Issitt P.D., Anstee D.J. Applied Blood Group Serology. – 4-th ed. – Durham, NC, USA: Montgomery Sc. Publ., 1998. – 1208 p.

26.Mollison P.L., Engelfriet P., Contreras M. Blood Transfusion in Clinical Medicine. –10-th ed. – Oxford: BSP, 1997. – 1033 p.

27.Race R.R., Sanger R. Blood Groups in Man. – 6-th ed. – Oxford: BSP, 1975. – 659 p.

28.Schenkel-Brunner H. Human Blood Groups. Chemical and Biochemical Basis of Antigen Specificity. – 2-nd. ed. – Wien, NY: Springer-Verlag, 2000. – 637 p.

43

Глава 2.

Аллоиммунизация как глобальный популяционный процесс

Во многих контингентах населения независимо от расовых и национальных различий встречаются люди, в крови которых присутствуют иммунные антиэритроцитарные антитела. Аллоиммунизация антигенами клеточных и плазменных элементов крови – естественный непрерывный популяционный процесс, присущий виду Homo hominis. Этот процесс регулируется тремя основными параметрами: частотой антигенов, их иммуногенностью и частотой респондеров в популяции.

Можно выделить 2 показателя, характеризующие аллоиммунизацию как популяционный феномен: 1 – частота антител; 2 – индекс аллоиммунизации населения. Их следует различать.

Частота антител

Этот показатель характеризует как количество носителей антиэритроцитарных антител, так и иммуногенность того или иного антигена. Рассмотрим это на примере. По данным А.Г. Башлай и соавт. [3], среди 663 аллоиммунизированных лиц антитела распределялись по специфичности и частоте в абсолютных цифрах и процентах следующим образом (сводка 2.1).

Сводка 2.1. Частота распределения антиэритроцитарных антител (n 663)

Большинство аллоиммунизированных, 438 (66 %), имели антитела анти-D; 33 (4,9 %) – антитела анти-Kell; 28 (4,2 %) – анти-с; 4 (0,6 %) – анти-Fy a.

Другими словами, антитела к антигену D вырабатываются в 13 раз чаще, чем антитела к антигену Kell, в 15 раз чаще, чем к антигену hr' (с), в 110 раз чаще, чем к антигену Fy a, что свидетельствует о более выраженной иммуногенной активности антигена D по сравнению с антигенами Kell, hr' (с) и Fya.

Располагая частоту антител в убывающем порядке, ряд исследователей составили шкалу иммуногенности антигенов эритроцитов, которую можно также назвать шкалой приоритета трансфузионно опасных антигенов (сводка 2.2).

44

Сводка 2.2. Шкала приоритета трансфузионно опасных антигенов эритроцитов по данным различных авторов

1.D > C > E > c > K > Fy a (J. Dausset, 1959 [35]);

2.D > C > c > E > K > Fy a (М.А. Умнова, 1967 [25]);

3.D > K > c > E > e > Fy a > Le > C > s (В.А. Мороков, 1992 [20]);

4.D > K > c > E > Fy a > C (А.Г. Башлай и соавт.,1998 [3]);

5.D > K > c > E > C > Fy a (В.И. Червяков, 2000 [27]);

6.D>K>Е>с>С w >e>C>Fy a,Fy b,Le a,s,P1,N(С.И.Донсковисоавт.,2006[6]).

Сравним приведенные последовательности 1–6. По Dausset [35] и М.А. Умновой [25], после антигена D следует C; по В.А. Морокову [20], А.Г. Башлай [3] и В.И. Червякову [27], после антигена D следует K. По Dausset [35] и М.А. Умновой [25], антиген hr' (c) располагается после антигена Е и С соответственно; по В.А. Морокову [20], А.Г. Башлай [3] и В.И. Червякову [27] антиген hr' (c) располагается после антигена K.

При видимом несоответствии сравниваемых последовательностей они по существу не содержат противоречий. Различия обусловлены методикой построения шкалы и случайными колебаниями частоты антител в отдельных выборках. Для иллюстрации проанализируем сводку 2.1.

Моноспецифические антитела анти-Е и анти-С встречаются редко – в 1,9 % и 0,45 % случаев аллоиммунизации соответственно. Чаще антитела указанной специфичности вырабатываются в комбинации с анти-D-антителами как следствие аллоиммунизации антигеном D, который, являясь сильным иммуногеном, «пробивает брешь» в иммунологической толерантности к аллоантигенам.

Если формально сравнить частоту анти-С-антител в виде суммы моноспецифических и комбинированных [анти-С (0,45 %) + анти-DC (14,3 %) + анти-С +е (0,15 %) = 14,9 %] с частотой антител анти-K (4,9 %) и анти-с (4,2 %), то создается впечатление, что антиген С обладает большей иммуногенностью, чем антигены K и с. Исходя из этого, антиген С был помещен в шкалу иммуногенности после антигена D: D > C (Dausset [35], М.А. Умнова [25]). Также обстояло дело с антигеном Е, который к началу 60-х годов прошлого столетия был хорошо изучен в отличие от других минорных антигенов. Выявляемость анти-Е-антител была соответственно выше, чем открытых позднее анти-K-антител, которые оставались неидентифицированными. В связи с этим в 60-х годах антиген Е помещали после С: D > C > E, а антиген K

оказался на 5-м месте: D > C > E > c > K (Dausset [35]) или D > C > c > E > K (М.А. Умнова [25]).

В 90-х годах принцип построения шкалы иммуногенности был изменен. Основанием для этого послужили сведения о том, что K и hr' (с) более выраженные иммуногены, чем С и Е. Об этом свидетельствовали результаты искусственной иммунизации добровольцев. В частности, попытки ряда исследователей получить моноспецифические анти-С и анти-Е антитела не достигали цели, несмотря на длительные курсы иммунизации – 2–3 года. Вместо

45