государствах земного шара) не одинаков, что является первым элементом, характеризующих своеобразие этого показателя. В частности в Москве он составляет 0,16 %; в Среднем Поволжье (Нижегородская область) – 0,08 %; в Нижнем Поволжье (Саратовская область) – 0,18 %; на Среднем Урале (Свердловская область) – 0,5 %.
А.Е. Скудицкий [23] указал на относительное постоянство уровня аллоиммунизации населения Среднего Урала на протяжении 11 лет наблюдения, на основании чего можно полагать, что индекс аллоиммунизации населения в каждом конкретном регионе величина постоянная. Сколько выбывает из популяции лиц, содержащих антитела, в силу естественной убыли, примерно столько же их появляется вновь. Константность для данного региона – это второй элемент, вторая особенность, характеризующая аллоиммунизацию как глобальный популяционный процесс.
Третий элемент, третья популяционная особенность аллоиммунизации заключается в причине ее неравномерности от региона к региону. Обращает на себя внимание тот факт, что в Свердловской области индекс аллоиммунизации наиболее высокий – 0,5 %, т. е. в 3–6 раз выше, чем в других областях (Нижегородская, Саратовская) и в Москве.
По-видимому, Свердловская область – географическая граница Европы и Азии – является одновременно геногеографической границей, стыком взаимопроникновения европеоидной и монголоидной рас, зоной расовой генопенетрации. По нашему мнению, именно в таких зонах можно ожидать наибольшую частоту аллоиммунизации вследствие браков между представителями различных рас, отличающихся набором групповых антигенов, а возможно особенностями функционирования генов иммунного ответа. Геногеографические стыки, как разломы земной коры, как стыки наук, рождают аномалии и парадоксы, многообразие форм. Приведем 2 наиболее ярких примера.
1. Антитела Диего (анти-Di a) впервые обнаружены в Венесуэле в семье евро- пейцевипотомковкоренныхиндейцев(Layrisseисоавт.[40]).Анти-Di a-антитела послужили причиной гемолитической болезни новорожденного. Второй случай анти-Di a-антител описан в ирландско-австралийской семье (Simmons и соавт. [49]). Последующие исследования показали, что антиген Диего встречается только у монголоидов (китайцы 2,5 %; японцы 8–10 %; индейцы Chippewa 11 %; карибские индейцы Cachama 36 %; индейцы Бразилии 46 %), а у европеоидов и негроидов он отсутствует (Race, Sanger [47]).
Уместно упомянуть, что монголоиды более однородная популяция в отношении сильных иммуногенов. Частота антигена D (наиболее выраженного иммуногена) среди монголоидов достигает 98–100 %. Практически все монголоиды резус-положительны и соответственно не продуцируют часто встречающиеся резус-антитела, в то время как 14–17 % европеоидов не содержат антигена D и могут продуцировать резус-антитела. Проблема гемолитической болезни новорожденных, а также посттрансфузионных осложнений,
51
обусловленных резус-фактором, у монголоидов отсутствует, а у европеоидов она актуальна.
2. Антитела Саттер (анти-Js a), относящиеся к системе Kell, впервые обнаружены Giblett и Chase [36] в США у реципиента европейца после трансфузии эритроцитов донора негроида. Антиген Саттер встречается только у негроидов, его частота у представителей этой расы достигает 20 %. У европеоидов и монголоидов (эскимосы, индейцы Северной Америки и Венесуэлы) он не обнаружен. Антитела к антитетичному антигену Саттер (Js b) обнаружены у негритянки, имевшей фенотип Js a (генотип Jsa / Jsa) (Walker at al. [53]).
Частота антигена K у европеоидов, наоборот, выше (до 12 %), чем у негроидов, у которых она крайне низкая – менее 2 % (Race, Sanger [47]). Китайцы и японцы антигена K не содержат. Среди монголов антиген K встречается с частотой 0,4 % (Чимиддуламын Шарав [28]). Уместно подчеркнуть, что Монголия располагается между Россией и Китаем, и представляет собой некую промежуточную зону встречного дрейфа генов между Европой и Азией.
Таким образом, в зонах генопенетрации монголоиды → европеоиды можно ожидать увеличение индекса аллоиммунизации за счет антигена D. Данные А. Е. Скудицкого [23] по Свердловской области это подтверждают: частота носителей антител в г. Первоуральске и прилегающих к нему районах составляет 0,5 %, что в 2,5 раза выше по сравнению с европейской частью РФ.
В зонах генопенетрации европеоиды → негроиды (Африка), европеоиды → монголоиды (Китай, Япония) можно ожидать увеличение индекса аллоиммунизации за счет антигена Kell. В США, где зона генопенетрации негроиды → европеоиды чрезвычайно широка и представляет почти всю страну, индекс аллоиммунизации имеет своюспецифику.АнтигенСаттерсистемыКеллпроявилсебяименноздесь.
Геногеографические стыки, зоны генопенетрации, служат источником необычных антител, увеличивая в целом индекс аллоиммунизации населения данного региона. В гомогенных популяциях (островитяне Полинезии, аборигены Австралии, изоляты) частота аллоиммунизации, если следовать логике нашего рассуждения, должна быть ниже.
Хронобиологическая характеристика
В соответствии с концепцией биологических ритмов все процессы, происходящие в организме, подвержены колебаниям. Известны суточные (циркадные), сезонные, годовые (цирканнуальные) ритмы. Один и тот же параметр: уровень гемоглобина, количество лейкоцитов или какой-либо показатель их функциональной активности неодинаков в разное время не только года, но и суток. Для каждого человека (или группы людей) биологические ритмы могут быть индивидуальными или общими.
Определенным ритмам, очевидно, подвержен процесс антителообразования у каждого человека, а также в популяции в целом, включая колебание частоты респондеров и нереспондеров в определенном временнóм интервале. Можно
52
предположить существование планетарного ритма с периодическими хронобиологическими всплесками, пиками аллоиммунизации.
Впериод позднего палеолита, когда три основные расы начали формироваться, отдельные популяции в силу замкнутости, закрытости, относительной оседлости, территориальной разобщенности имели, по-видимому, более строго очерченные геногеографические границы. Зон генопенетрации не существовало или они были узкими, соответствовали приграничным районам обитания первобытных общин. Можно предположить, что индекс аллоиммунизации в тот период и при тех условиях был низким или равнялся 0.
Всовременном мире геногеографические границы все более размываются миграционным процессом. Зоны генопенетрации неуклонно расширяются: перемешивание негроидов и европеоидов в Америке (США) и Англии, европеоидов и негроидов в Африке, монголоидов и европеоидов в Европе, европеоидов и монголоидов в Азии.
Если перемешиванию рас ничто не будет препятствовать, то это приведет к сглаживанию частоты аллоиммунизации в различных регионах Земного шара. Этот процесс может занять не одно тысячелетие, если он будет развиваться именно в этом, а не в противоположном направлении: не в сближении (перемешивании), а в разобщении рас.
Тем не менее тенденция к уравниванию частоты аллоиммунизации в отдельных регионах, сглаживание индекса аллоиммунизации, приближение его к среднестатистическому, является, на наш взгляд, четвертым, элементом, характеризующим аллоиммунизацию как глобальный популяционный хронобиологический процесс.
Итак, индекс аллоиммунизации населения характеризуется неравномерностью в разных регионах, постоянством для данного региона, аномалиями в зонах генопенетрации, тенденцией к сглаживанию до среднеарифметического.
Показатели аллоиммунизации населения отдельных территорий Российской Федерации по состоянию на 1997–2000 гг., представленные в настоящей работе, интересно сравнить с таковыми через 50, 100 лет и т. д.
Происхождение антиэритроцитарных антител
Антиэритроцитарные антитела, выявляемые у людей, имеют разную природу. Причинами их появления могут служить:
––беременность;
––гемотрансфузия;
––контакт с группоспецифическими субстанциями растительного, животного и бактериального происхождения;
––мутации генов, контролирующих репертуар иммуноглобулинов;
––аллоиммунизация спермантигенами (HLA) ;
––трансплацентарный перенос антителопродуцирующих клеток от матери к плоду;
53
––аллоиммунизация половым путем (проникновение аллоантигенов через слизистую оболочку половых органов при половом контакте) ;
––аллоиммунизация новорожденного (проникновение крови матери, в том числе гемопоэтических (эритропоэтических) клеток, в кровоток плода в процессе родов).
Наиболее частая причина их возникновения – аллоиммунизация антигенами эритроцитов в процессе родов (редко в течение беременности) или при переливании компонентов крови. Антитела, не связанные с беременностью или переливанием крови, относят к «naturaly occurance» – естественно встречаю-
щимся (Issitt,Anstee [38], Daniels [34]) или спонтанным (С.И. Донсков и соавт. [5, 7]), однако это определение не вносит ясности в понимание механизма их происхождения.
Антитела аллоиммунного происхождения относят к трансфузионно опасным. Антитела спонтанного происхождения, в том числе ферментзависимые, считают трансфузионно неопасными ввиду их относительно низкой активности, хотя в связи с малым числом наблюдений это окончательно не доказано. По общему мнению, присутствие у реципиента антител против антигенов переливаемой крови так или иначе неблагоприятно сказывается на сроках приживления и возможности полноценного функционирования перелитых эритроцитов.
Далее рассмотрены менее известные причины возникновения антиэритроцитарных антител, а также обсуждается возможность существования неизвестных ранее механизмов образования этих антител у их носителей.
Контакт с группоспецифическими субстанциями окружающей среды
Многочисленные объекты растительного и животного мира содержат полисахариды, гликолипиды и гликопротеины, подобные групповым антигенам эритроцитов человека. Будучи сильными иммуногенами, эти вещества проникают в организм с продуктами питания, вследствие паразитарных инвазий, инфекций, а также в процессе нормального взаимодействия макроорганизма с микрофлорой кожи, дыхательных путей, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта. Уместно отметить, что лечение антибиотиками снижает титр изогемагглютининов, антибактериальных и антивирусных антител в сыворотке крови. После отмены антибиотиков титр этих антител восстанавливается.
Наиболее распространены в природе группоспецифические вещества АВО, в меньшей степени – Lewis, MNS, Kell. В связи с этим случаи выявления полных или неполных спонтанных антител анти-A, анти-B, анти-Le a, анти-Le b, анти-Le y, анти-M, анти-N, анти-S и анти-K не вызывают удивления. Они не являются по своему происхождению аллоиммунными в прямом смысле, так как образовались в ответ не на аллоантигены, а на гетероантигены подобной (схожей) специфичности. Некоторые антитела (анти-Le b
54
и анти-Le y) при определенных условиях вырабатываются у лиц Aβ(II) и ABо(IV) в качестве своеобразной компенсации отсутствующих изогемагглютининов (С.И. Донсков, Т.М. Пискунова [12]).
Присутствие у людей спонтанных антител анти-D, анти-E и анти-C W (в том числе энзимзависимых) остается загадкой, поскольку соответствующие антигены, кроме как в эритроцитах человека и некоторых высших обезьян, у других представителей фауны и флоры нашей планеты не обнаружены. В связи с этим закономерно предположить, что эти антитела могут синтезироваться в отсутствие антигенной стимуляции.
Мутации генов, контролирующих репертуар иммуноглобулинов
Спонтанные антирезус-антитела по специфичности и серологическим свойствам подобны аллоиммунным. Они реагируют с эритроцитами других людей, но не реагируют с собственными эритроцитами. В то же время их нельзя отнести к аллоиммунным, так как причиной их появления не является аллоиммунизация.
Можно предположить, хотя для этого нет достаточного экспериментального обоснования, что синтез спонтанных антител обусловлен мутациями в генах, контролирующих репертуар специфических иммуноглобулинов. В результате таких мутаций иммуногенный стимул становится либо ненужным, либо его восприятие искажается, в результате чего вырабатываются антитела произвольной специфичности, случайно совпадающей с аллоантигенной направленностью. Иными словами, без какого-либо специфического антигенного контакта или в процессе контакта с антигеном, не относящимся к аллогенным системам, вырабатываются антитела со специфичностью анти-Е, анти-C W, анти-K или другие.
Не исключено, что подобные мутации могут провоцироваться вирусами или какими-либо другими воздействиями на генетический аппарат человека.
Трансплацентарный перенос антителопродуцирующих клеток от матери к плоду
Ранее нами было высказано предположение о том, что в процессе родов в кровоток плода вместе с кровью матери могут попадать иммунокомпетентные материнские клетки, продуцирующие антитела самой разнообразной специфичности: антибактериальные, антивирусные, а также аллогенные антиэритроцитарные (С.И. Донсков и соавт. [13, 14]). При условии совместимости по HLAсистеме эти клетки заселяют костный мозг новорожденного и продуцируют соответствующие антитела. Подобный механизм возникновения спонтанных антител, в том числе с аллогенной направленностью, по-видимому, является общебиологическим феноменом. Он широко распространен у млекопитающих, в том числе у человека, и имеет как позитивный (лежит в основе антибактериальной, антивирусной и, возможно, противоопухолевой защиты организма), так и
55