Групповые антигены, составляющие систему, кодируются аллельными или близкорасположенными генами и не зависят от антигенов других систем.
Коллекция – это совокупность антигенов, которые имеют фенотипическую связь, однако генная связь между ними прослеживается не столь явно или не доказана, что не позволяет выделить их в новую независимую систему или включить в известную. Например, антигены Le с и Le d выявляются на эритроцитах, когда последние не содержат антигенов Le a и Le b. В этом проявляется их фенотипическая связь. Однако антигены Le с и Le d по отношению друг к другу и по отношению к антигенам Le a и Le b не являются антитетичными.Гены, кодирующие эти антигены, близко расположены на хромосоме 19, но не являются аллельными.Антигены Le a и Le b связаны с функцией гена Le, а антигены Le с и Le d – с функцией гена Se. Тем не менее выраженная фенотипическая, структурная и отчасти генетическая связь позволяет изучать антигены Le с и Le d как коллекцию в системе Lewis.
Серия – группа антигенов, которые не могут быть причислены к какой-либо системе или коллекции. К серии 700 относят антигены с низкой частотой встречаемости (менее 1 %), а к серии 900 – антигены с высокой частотой (более 99 %).
В классификации ISBT зарезервировано большое число номеров для обозначения антигенов, в том числе еще не открытых, относящихся к трем упомянутым выше категориям: для систем – номера с 1 по 200, для коллекций – с 201 по 700, для серий редко встречающихся антигенов – с 701 по 900, для серий часто встречающихся антигенов – с 901.
Каждой системе присвоен буквенный символ и порядковый номер в хронологической последовательности открытия: системе ABО присвоен номер 001;
системе MNS – 002; P – 003; RH – 004; KEL – 006 и т. д. Каждый антиген в системе получил номер: 001 для А; 002 для В и т. д. Таким образом, полный код антигена A соответствует 001001, В – 001002; антигенов D, C и E – 004001, 004002, 004003 соответственно. Символы этих антигенов без нулей слева могут быть написаны как RH1, RH2, RH3 по ISBT или Rh1, Rh2, Rh3 в соответствии с цифровой номенклатурой Розенфельда.
Фенотип по ISBT обозначают символом группы крови, затем ставится двоеточие и номера антигенов, отделяемые запятой. Номера отсутствующих анти-
генов пишут со знаком минус: RH:1,2, −3,4,5 (DCce); RH: −1, −2, −3,4,5 (dce).
При написании гаплотипов символ группы крови и перечень специфичностей пишут курсивом и отделяют звездочкой или пробелом: RH*1,2, −3; RH1,2, −3.Гаплотипывгенотиперазделяютвертикальнойчертой:RH*1,2 −3 / 4,5; RH 1,2, −3 / 4,5.
Дополнительная информация по номенклатуре антигенных систем приведена в соответствующих главах.
36
Антитетичный и аллельный
Понятие «антитетичный» или «антитетический», т. е. противоположный, отражает характер взаимоотношения антигенов: если нет одного, то обязательно присутствует другой. Они могут присутствовать одновременно, но не могут одновременно отсутствовать. Например, в системе Kell антигены K и k являются антитетичными. Если на эритроцитах отсутствует антиген K, то всегда присутствует антиген k и, наоборот, при отсутствии k всегда определяется K. Антитетичными являются антигены C и c, E и e системы резус, Fy a и Fy b системы Даффи, Jk a и Jk b системы Кидд и т. д.
Случаи отсутствия обоих антитетичных антигенов (например, фенотип K − k − или − D −) редки и, как правило, сочетаются с патологией.
Понятие «антитетичный» часто неправильно отождествляют с понятием «аллельный», а термин «аллельный» используют в значении «антитетичный», что также некорректно. Термин «антитетичный» относится к антигенам – фенотипически выраженным признакам, а термин «аллельный» применяют по отношению к генам. Аллельный – парный, гомологичный, но не альтернативный. Пара аллелей – это два гена, расположенные в симметричных точках двух гомологичных (одна от матери, другая от отца) хромосом (рис. 1.1). Аллели 1 и 2 по отношению друг к другу не могут быть альтернативными (антитетичными), поскольку они у человека присутствуют всегда в паре, а антиген как сформировавшийся конечный фенотипический признак встречается альтернативно и понятие «аллельный» (парный) на него не распространяется. О гене можно сказать, что он альтернативен, если речь идет о его наличии в конкретном локусе. Как видно из рис. 1.1, в генном локусе Kell на обеих гомологичных хромосомах (1 и 2) в равной степени может присутствовать ген K или k. Имея альтернативу K или k, пара аллельных генов определяет формирование фенотипа K + (Kk или KK) и K − (kk), где антигены K и k находятся в антитетичных отношениях. Некоторые антигены не имеют антитетичных партнеров (D, Le c, Le d и др.), но в любом случае детерминированы, как правило, парой аллельных генов.
1 |
|
K или k |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
K или k |
|
|
|
||
|
|
|
|
Рис. 1.1. Пара аллельных генов, кодирующих антигены Kk. 1 и 2 –гомологичные хромосомы, несущие генный локус Kell.
37
Фенотип и генотип
Рассмотрим разницу между фенотипом и генотипом на простом примере. Фенотип А может соответствовать генотипу А1 / А1, А1 / О, А1 / А2, А2 / О и крайне редко – А2 / А2. Фенотип не обязательно должен совпадать с генотипом. Это правило прослеживается при наследовании доминантных и рецессивных генов (например, черного и белого цвета). У родителей брюнетов, имеющих очевидный фенотипический признак – темный цвет волос (доминантный ген), могут родиться блондины (рецессивный ген), если упомянутые родители гетерозиготные (генотип black / white). В этом случае фенотип black обоих родителей не совпадает с их генотипом black / white. У ребенка блондина фенотип white будет совпадать с генотипом white / white. Таким образом, истинный генотип проявляется только через фенотип потомства при наследственной передаче признака.
В отношении групп крови фенотип часто совпадает с генотипом, так как все групповые признаки, унаследованные человеком от родителей, одинаково выражены на его эритроцитах. Если признак white у брюнета лабораторными методами обнаружить невозможно, то антиген О у гетерозигот А1 / О и А2 / О может быть выявлен с помощью сыворотки анти-О. На этом основании можно сделать заключение о наличии у этого лица гена О. Посредством клонирования генов АВО удалось установить структурные отличия генов у гомозигот А / А и гетерозигот А / О. Семейный генетический анализ также информативен при определении генотипа и частоты его встречаемости в популяции.
Описаны случаи несовпадения фенотипа и генотипа, обусловленные аномалиями синтеза антигенов. Так, лица, имеющие группу крови Оh (Бомбей), не содержат на эритроцитах ни одного антигена из системы АВО и Н: ниA, ни B, ни Н. Отсутствие этих антигенов подтверждается присутствием в их сыворотке антител анти-А, анти-B и анти-H. В то же время эти лица имеют нормально функционирующие ABО-гены, что прослеживается у их детей в виде хорошо выраженных групповых фенотипических признаков. Аналогичный феномен наблю-
дают у лиц с фенотипом Rhnull (отсутствие антигенов D, C, E, c, e и других антигенов Rh). Эти лица имеют нормальные Rh-гены, которые передаются детям,
как и в семьях, не имеющих нарушений синтеза антигенов Rh.
Некоторые практические работники называют гены А и В доминантными, а О – рецессивным. Это – заблуждение. Гены групп крови в отличие от других (подобных black и white) наследуются кодоминантно. Антиген О в эритроцитах гетерозигот A / О, В / О можно выявить с помощью иммунных сывороток анти-О.
Наследование групп крови
Передачу индивидуальных групповых признаков по наследству осуществляют гены – носители наследственной информации. Различная последовательность аминокислот в структуре гена является кодом, в котором заложена программа воспроизведения того или иного признака у потомства.
38
Процесс передачи генов происходит при делении клетки. Он начинается с полимеризации ядерного хроматина, превращающегося на первой стадии деления в длинную нить, которая затем распадается на определенное число отрезков, называемых хромосомами. На хромосомах располагаются в линейном порядке гены, занимая участки (локусы) размером около 50 нм. Их количество для каждого вида постоянно. У человека насчитывают 46 хромосом (44 аутосомы, определяющие развитие тела (сомы) и 2 гетерохромосомы, определяющие пол будущего индивида). Гены групповых антигенов располагаются на аутосомах, но некоторые из них связаны с половыми хромосомами.
Далее распределение генов происходит двумя путями. В соматических клетках, которые делятся посредством митоза, количество хромосом удваивается и в результате деления в каждую вновь образующуюся клетку переходит по 46 хромосом (полный набор генов).
Половые клетки (гаметы), которым предстоит передать гены потомству, образуются посредством мейоза. При такой форме деления 46 хромосом распадаются на 23 гомологичные пары, каждая из которых переходит в одну из двух образовавшихся после деления гамет. Парные хромосомы называют гомологичными (подобными), поскольку каждая из них содержит равноценный набор генов, влияющих на формирование одних и тех же признаков.
Таким образом, гаметы содержат половинный набор генов, подготовленный для передачи содержащейся в нем наследственной информации. Для закладки нового организма требуется вторая половина генов, поскольку клетки могут нормально развиваться, если они содержат весь набор генов, представленных на 46 хромосомах.
При слиянии гамет в зиготу (оплодотворенную яйцеклетку) число хромосом вновь достигает 46. Соответственно достигает нормы и число генов, несущих информацию.
Таким образом, человек наследует половину генов от одного из родителей, половину – от другого, и каждый наследуемый им признак воспроизводится под действием двух генов. Если оба гена, унаследованные от матери и отца, идентичны (A / A), индивида называют гомозиготным, а если гены несут разные признаки (А / B) – гетерозиготным по данному признаку или гену.
Втомслучае,еслиобапризнака,кодируемыепарными(аллельными)генами,выраженыуиндивидаодинаково,говорятокодоминантномхарактеренаследования.
Если один признак выражен, а другой нет – это означает, что один ген является доминантным по отношению к другому, а последний по отношению к первому – рецессивным. Доминантный и рецессивный характер наследования лучше рассмотреть на классическом примере. Гомозиготы с генотипом black / black (фенотипически черного цвета) и гомозиготы с генотипом white / white (фенотипически белого цвета) дают потомство black / white. Цвет таких особей будет черным, поскольку ген black, передающий черный цвет, доминирует над геном white, т. е. не позволяет ему проявиться фенотипически.
39
Хотя белый цвет в потомстве первого поколения отсутствует, ген white не исчезает и проявляется во втором поколении. В частности, упомянутые гетерозиготы, имеющие, как теперь понятно, генотип black / white (фенотипически черные), даютчастьпотомстваwhite / white,т.е.фенотипическибелогоцвета.Ген,фактически присутствующий, но не проявляющий себя фенотипически, называют рецессивным, и тип наследственной передачи такого признака – также рецессивным.
Типы наследственной передачи признаков (доминантный, рецессивный и кодоминантный) в большей степени упомянуты нами с ознакомительной целью. Передача по наследству генов групп крови носит, за редким исключением, кодоминантный характер, т. е. человек, имеющий тот или иной групповой ген, обязательно имеет соответствующий фенотипически выраженный признак. Однако при определенных комбинациях одни антигены в фенотипе могут быть выражены сильнее, другие слабее.
В тех случаях, когда преобладание одного гена над другим несильное, говорят о частичном доминировании, или частичной эпистазии.
Ген D, как правило, доминирует над геном С (при размещении С цис D), что отчетливо прослеживается в фенотипе CDe, где антиген D выражен сильнее, чем антиген С. В фенотипе CD ue обычно доминирующий D ослаблен, вследствие чего антиген С выражен сильнее, чем антиген D. В этом легко убедиться, если сравнить время появления и выраженность агглютинации эритроцитов CD ue и CDe с сыворотками анти-С и анти-D. Сывороткой анти-С эритроциты CD ue агглютинируются быстрее и агглютинаты выглядят крупнее по сравнению с агглютинатами, образованными сывороткой анти-С с эритроцитами CDe. При использовании сыворотки анти-D агглютинация эритроцитов CD ue значительно слабее, чем эритроцитов CDe.
Имеются также данные, что ген C в позиции транс подавляет синтез антигена D, следствием чего является фенотип D u (см. Du).
Если гены, кодирующие два разных признака, расположены близко на одной хромосоме, то они часто передаются по наследству вместе и воспроизводят в последующих поколениях оба признака. Такие гены и групповые признаки называют сцепленными. Например, антигены М, N и S, s являются самостоятельными, серологически четко различающимися групповыми признаками, однако у лиц М + антиген S присутствует в 2 раза чаще, чем у лиц М −. Такое сцепление называют частичным или неравновесным. Гены М и S расположены на хромосоме близко друг к другу (частично сцеплены), поэтому чаще наследуются вместе. Другой пример: антиген Xg сцеплен с полом. Ген Xg передается с X-хромосомой. Хромосома Y, определяющая мужской пол, не содержит этого гена. Поскольку все женщины генетически X / X фенотип Xg + встречается у них чаще, чем у мужчин, имеющих генотип X / Y.
Если гены расположены на разных хромосомах, они наследуются независимо друг от друга. Такую наследственную передачу называют сегрегацией, а гены – сегрегированными.
40