сочетается с патологией (см. Ko). Как указано выше, антиген K имеет обозначение ISBT KEL1, антиген k обозначают как KEL2.
Kpa и Kрb
Третий антиген системы Kell, Пенни (Penney), получивший обозначение Kp a,
описали в 1957 г. Allen и Lewis [87]. Те же авторы совместно с Fudenberg [88]
обнаружили аллельный фактор Раутенберг (Rautenberg), обозначенный соответственно Kр b.
Открытие антигенов Kp a и Kp b изменило представление о том, что Kell является простой диаллельной системой, включающей только 2 антигена, K и k, а представляет собой полиаллельную систему. Антигену Kp a присвоено обозна-
чение ISBT KEL3, антигену Kр b – KEL4.
Гены Kp a и Kp b имеют своеобразное сцепление с генами k и K. Они передаются по наследству в виде одного из трех комплексов: kKp a,kKp b или KKp b, но не KKp a [141, 154, 252, 318, 402]. Комплекс KKp a формируется при наследовании гена K от одного родителя, а гена Kp a – от другого. Иными словами, фенотип K + Kp(a + ) соответствует положению генов K транс Kp a. Одновременная передача потомству K и Kpa от одного родителя (K цис Kpa) до настоящего времени не выявлена, несмотря на большое количество обследованных семей. Таким образом, антиген K наследуется всегда с антигеном Kp b (K цис Kpb),а антиген Kp a – всегда с антигеном k (Kpa цис k).
Ген Kp a подавляетактивность других генов KEL, расположенных в позиции
цис (см. Kpa-эффект).
Частота антигена Kp а составляет 2,3 %, антигена Kр b – 99,9 % [55, 87, 141, 318] (см. табл. 5.1, 5.7, 5.8).
Антиген Kр b, по-видимому, более иммуногенен, чем Kp a. Об этом свидетельствует следующий расчет: на 0,1 % реципиентов Kp(b −) приходится 99,9 %
доноров Kp(b + ), а на 2,3 % реципиентов Kp(a −) – 97,7 % доноров Kp(a + ).
Вероятность аллоиммунизации реципиента (или беременной) антигеном Kp a в 23 раза выше, чем антигеном Kp b.В то же время антитела анти-Kp a встречаются не намного чаще, чем анти-Kp b.
Kрc
Антиген Kp c впервые был описан в 1945–1946 гг. Callender, Race и Paykoc [117, 118] в одной английской семье. В то время этот антиген именовали Levay в соответствии с сывороткой анти-Levay, с помощью которой он был обнаружен. Только 34 года спустя, в 1979 г., Yamaguchi с соавт. [403] и Gavin с соавт. [173] установили, что антиген Levay и антиген Kp c представляют собой идентичную специфичность. Авторы нашли донора, японку, эритроциты которой Kp(a −b −) реагировали с сывороткой, содержащей анти-Levay-антитела, т. е. были Kp(a −b −c + ). При исследовании семьи пробанда ими было установлено, что антиген Levay (Kp c) относится к системе Kell и является продуктом гена Kpc, третьего аллеля сублокуса Kp.
346
АнтигенKp cотносяткредким–егочастотасоставляет0,23 %[225](см.табл.5.1). Единичные гомозиготы Kp c / Kpc, описанные Daniels [57] среди японцев, были выявлены в результате идентификации анти-Kp b-антител, содержащихся
в их сыворотках.
Kikuchi и соавт. [225] нашли 2 членов одной японской семьи, которые имели фенотип Kp(a −b −с + ) и являлись гомозиготными по гену Kpc и гену Ko.
Антиген Kp c (Levay) был обнаружен, как указывалось выше, среди англичан [117, 118] и у 1 испано-американца Kp(a +b −c + ), имевшего анти-Kp b-антитела.
Lee и соавт. [241] установили, что специфичность антигенов Kp a, Kp b и Kp c обусловлена простыми нуклеотидными заменами в кодоне 281 экзона 8 (см. табл. 5.1). Антиген Kp a инициирован триплетомTGG, кодирующим триптофан. Триплет CGG, кодирует аргинин, что соответствует антигену Kp b. Триплет CAG, кодирующий глютамин, обусловливает специфичность Kp c.
В экспериментах с сайтнаправленным мутагенезом Yazdanbakhsh и соавт. [404] подтвердили, что отличие Kp a и Kp b обусловлено именно указанной заме-
ной – Trp 281Arg.
Мутации Kpa и Kpc являются весьма информативными и могут быть использованы при генотипировании с помощью ПЦР [150, 241].
Jsa и Jsb
Антиген Sutter (Саттер) – Js а, описали в 1958 г. Giblett [175] и годом позже Giblett и Chase [176] у американских негров, проживающих в Сиэтле (США). Антитела анти-Js a авторы обнаружили у белого американца (мистера Sutter), получившего переливание эритроцитов, как теперь очевидно, от донора негра.
Антиген Js a практически не встречается у европейцев – все они, за крайне редким исключением, Js a-отрицательные (Mourant и соавт. [290]). Антиген Js a был обнаружен лишь у одного белого европейца [318] и в одной арабской семье, живущей в Израиле (Levene и соавт. [246]). У японцев антиген Js a не найден (Ito и соавт. [209]). Носителями антигена Js а являются исключительно негры, среди которых около 16 % имеют группу Js(a + ) [176, 212, 352].
Через 5 лет после открытия антигена Js a Walker и соавт. [386, 387] обнаружили антитетичный антиген Js b, который оказался в противоположность антигену Js a часто встречающимся и присутствовал на эритроцитах большинства доноров, как негров, так и белых. Антитела анти-Js b были найдены авторами в сыворотке негритянской женщины, по-видимому, гомозиготной по Js a (Js а / Jsа), поскольку она была Js(a + ); 4 ее детей, 2 сестры и 10 их детей также были Js(a + ). При исследовании сыворотки женщины с эритроцитами 1269 доноров негров Walker и соавт. [387] нашли 13 образцов, давших отрицательный результат. Исследование этих 13 образцов сывороткой анти-Js a показало, что 12 из них содержат антиген Js а. Иными словами, почти все лица Js(b −) оказались Js(a + ), что указывало на аллельные отношения генов Jsa и Jsb.
Из 10 848 американских негров, тестированных Beattie и соавт. [100] с
347
помощью сыворотки анти-Js b, только 34 (0,31 %) были Js(b −). Лиц с фенотипом Js(а +b −) среди европеоидов и монголоидов не обнаружено.
Первое время после открытия антигена Js а, а затем Js b считали, что они представляют собой новую систему, независимую от ранее открытых. Установлено, что антигены Js а и Js b не связаны с системой АВО, Rh-Hr, Р, Lutheran и др. Недоказанной оставалась лишь возможная связь Js а и Js b с системой Kell. Трудность заключалась в том, что антиген Js а в сочетании с антигеном K встречается крайне редко (Js а практически отсутствует у белых, K редко выявляли у негров,) и проследить характер их наследования на примере одной семьи длительное время не представлялось возможным.
Первые данные о том, что Js a и Js b могут относиться к системе Kell, получили Stroup и соавт. [357]. Авторы показали, что клетки Ko, лишенные антигенов K и k, не содержат также Js а и Js b, т. е. являются Js(a −b −). Далее было установлено, что фенотип McLeod и другие Kell-дефицитные фенотипы наряду с подавленной продукцией антигенов Kell характеризуются слабой экспрессией антигенов Js а и Js b, что также послужило основанием считать гены Js а и Js b частью локуса KEL.
Обследование около 4000 доноров негров позволило выявить 6 человек с редким фенотипом K + Js(a + ), а последующие семейные исследования подтвердили, что антигены Js a и Js b контролируются локусом KEL (Morton и соавт. [288]).
Принадлежность к той или иной группе по антигенам Js обусловлена 2 нуклеотидными заменами в экзоне 17 локуса KEL, кодирующими соответствующую аминокислотную последовательность.
По данным Lee и соавт. [240], антиген Js a ассоциирован с замещением С 1910, кодирующим Pro в позиции 597 и замещением G 2019, кодирующим Leu в позиции 633; антиген Js b ассоциирован с замещением T 1910, кодирующим Leu в позиции 633.
Yazdanbakhsh и соавт. [404], используя сайтнаправленный мутагенез, подтвердили, что Js a / Js b-полиморфизм обусловлен заменой С 1910 Т.
Антиген Js а получил индекс ISBT KEL6, антиген Js b – KEL7.
K11 и K17 (Cote и Wka)
Cote (K11)
Guevin и соавт. [186] в 1971 г. и затем в 1976 г. [185] исследовали сыворотку крови француженки из Канады миссис Cote. Сыворотка реагировала с эритроцитами всех фенотипов, за исключением собственных эритроцитов женщины и 2 из 8 ее сибсов. Тот факт, что антитела Cote-сыворотки, как обозначили ее авторы, не взаимодействовали с эритроцитами Ko,указывална принадлежность выявляемого с их помощью антигена к системе Kell. Эритроциты фенотипа McLeod, на которых очень слабо экспрессированы антигены системы Kell, визуально не реагировали с сывороткой Cote, однако были способны адсорбировать эти антитела. Антиген, определяемый сывороткой Cote, получил обозначение
348
K11 и был причислен к категории пара-Kell-антигенов. Лица, не имеющие антигена K11 (фенотип K: −11), встречаются редко. В период открытия и изучения этого антигена, до начала 1980-х годов, было описано всего лишь несколько случаев [185, 195, 223, 318, 335].
Wka (K17)
Антиген Wk a получил свое название по фамилии донора (г-на Weeks), кровь которого была перелита больному и послужила причиной появления антител, обозначенных анти-Wk a. Антиген Wk a встречается редко. По данным Strange и соавт. [356], из 11 076 доноров Оксфорда и Бристоля только 32 человека имели этот антиген. Авторы обратили внимание на определенную связь антигена Wk a с системой Kell, в частности они отметили, что антиген Wk a чаще встречается в комбинации с антигеном k, чем K. Так, в упомянутой рандомизированной выборке из 11 076 доноров частота Wk(a + ) составила 0,3 %. В то же время среди 6956 специально отобранных лиц с фенотипом K +k + частота лиц Wk(a + ) составила 0,1 % (7 человек), что, несомненно, свидетельствует о частичном сцеплении генов Wk a и k. Соотношения генов K, Wk a и k напоминают соотношение генов K, Ula и k. В последнем случае ген Ula подобно гену Wk a чаще наследуется в комбинации с геном k, чем с K. По-видимому, существует не исследованное еще явление более частого сочетания широко распространенных генов по сравнению с сочетанием редких генов. Эти различия могут проявляться при сравнении относительных показателей частоты сочетания генов, например при сравнении частоты лиц K + Wk(a + ) и K −Wk(a + ) с частотой распределения антигенов K, Wk a и k в популяции. Уместно отметить, что среди примерно 1000 доноров с эритроцитами Kp(a + ) не было обнаружено ни одного человека Wk(a + ), что является дополнительным свидетельством связи антигена Wk a с системой Kell.
Окончательное заключение о том, что антиген Wk a принадлежит системе Kell, Strange и соавт. [356] сделали благодаря обследованию членов семей 5 из 7 упомянутых выше лиц K + Wk(a + ). Оказалось, что Wk a всегда передавался по наследству с k и авторы не наблюдали иных рекомбинаций. Таким образом, список редких Kell-антигенов был пополнен еще одним антигеном (Wk a), получившим номер K17.
Аллельная связь Wka и Cote
Некоторое время антиген Cote, обнаруженный Guevin и соавт. [185], и антиген Wk a, описанный Strange и соавт. [356], считались независимыми друг от друга. Антигену Cote, как упоминалось выше, был присвоен номер K11, антигену Wk a – K17, в порядке их регистрации. После того как были найдены лица с фенотипом Wk(a −)Cote + и, наоборот, Wk(a + )Cote −, стало ясно, что указанные антигены являются антитетичными и контролируются четвертой парой аллельных генов системы Kell – Wka и Wkb [335, 356] (если ген Cote именовать как Wkb). Антиген Wk b (K11) встречается почти у 100 % людей, антиген
349
Wk a (K17) – примерно у 0,3 %, поэтому фенотип Wk(a +b −) представляет собой чрезвычайную редкость.
K11 и K17 различаются одной нуклеотидной заменой (T→ C) в экзоне 8 гена
KEL. Т 1025 кодирует Val в позиции 302 – K11; C 1025 – Arg в позиции 302 – K17 (Lee и соавт. [241]). Эта мутация создает дополнительный MscI-участок рестрикции в аллеле K17.
K14 и K24
В 1973 г. Heisto и соавт. [195] и затем в 1976 г. Wallace и соавт. [388] описали часто встречающийся антиген, который получил обозначение K14, поскольку, как показали авторы, имел отношение к системе Kell. Антитела анти-K14 были обнаружены в сыворотке крови жительницы местечка Каюн (штат Луизиана, США), имевшей 7 беременностей, трансфузий не было. Четвертая и пятая беременности закончились искусственным прерыванием, шестая и седьмая – рождением живых доношенных детей. Оба новорожденных имели положительную прямую пробу Кумбса, вызванную K14-антителами. У последнего новорожденного наблюдали анемию и гипербилирубинемию, однако обменного переливания крови не потребовалось. Родители женщины имели фенотип K: −14 и, как указали авторы, не являлись кровными родственниками.
Второй образец анти-K14-антител обнаружили Frank и соавт. [166]. Первоначально эти антитела были названы анти-Dp, но вскоре Sabo и соавт. [336] показали, что анти-Dp и анти-K14 представляют собой одну и ту же специфичность. Женщина, у которой нашли анти-Dp (=K14)-антитела, была жительницей местечка Байу (того же штата). Она также имела беременности (гемотрансфузий не было), однако в отличие от первого пробанда ее родители были двоюродными братом и сестрой. Поскольку женщинам с анти-K14- антителами не производили трансфузий, авторы не могли сделать какого-либо заключения относительно значения этих антител в клинике.
Антиген K24 (Cls), антитетичный антигену K14, обнаружили в 1985 г. Eicher и соавт. [160]. Антитела к этому редкому антигену найдены у белой женщины, жительницы Нового Орлеана (все тот же штат Луизиана). При исследовании ее сыворотки с 60 образцами стандартных эритроцитов, содержащих различные редко встречающиеся антигены Kell, авторы нашли единственный образец, с которым она дала положительную реакцию. Этот образец был K14 −. Два других образца эритроцитов K14 −, взятые для дополнительного исследования, также агглютинировались этой сывороткой. Таким образом, эксперименты убедительно показали, что эритроциты, не содержащие антигена K14, содержат антиген K24, иными словами, K14 и K24 представляют собой пару антитетичных антигенов.
Далее Eicher и соавт. [160] нашли, что антигену K24 свойствен эффект дозы, в частности титр анти-K24-антител с эритроцитами K14 −K24 + (K24 / K24) существенно превышал результаты титрования этих антител с эритроцитами
K14 + K24 + (K14 / K24).
350