ассоциированы с возникновением некоторых видов онкопатологии. Вместе с тем следует признать, что гены, контролирующие синтез эритроцитарных антигенов, к процессу канцерогенеза могут иметь лишь косвенное отношение. Показатель относительного риска (RR) онкологических заболеваний, рассчитанный нами для лиц, имеющих гены cDe и Cde, составляет 2,06 и 2,98 соответственно. Это несравненно ниже, чем риск возникновения болезни Бехтерева, синдрома Рейтера, ювенильного ревматоидного артрита у носителей гена HLA-B27, где величина RR достигает 90 (Ю.М. Зарецкая [54], В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова [128]). Таким образом, выявленные нами коррелятивные связи можно квалифицировать как слабые ассоциативные. Вместе с тем они являются статистически значимыми и могут служить основанием для разработки профилактических мероприятий.
Н.Д. Герасимова [29] отметила интересную особенность онкологических больных. Способность вырабатывать антиэритроцитарные антитела у них оказалась наиболее низкой (индекс аллоиммунизации 0,15 %) из всех категорий обследованных, включая здоровых лиц – доноров крови.
Van der Schroeff и соавт. [676] выявили генетическую связь между вариабельной эритродермией (заболеванием, имеющим аутосомно-доминантный характер наследования) и локусом RH. Наследственная передача этого заболевания у большой группы детей была связана с генным комплексом cde. Среди 27 обследованных детей только у одного ребенка cde-комплекс и эритродермия наследовались раздельно.
Распределение антигенов Rh при анемиях и лейкозах
При лейкозе, полицитемии, гемолитической анемии иногда обнаруживаются две популяции эритроцитов, несущих разные антигены Rh, например: CDe и cde. Иными словами, один клон эритроцитпродуцирующих клеток пациента производит эритроциты, на которых экспрессированы продукты одного гаплотипа RH, а другой клон производит эритроциты, на которых экспрессированы продукты другого гаплотипа RH. В некоторых случаях, особенно при лейкозе, экспрессия антигена D была подавлена.
Двойные популяции эритроцитов (D + и D −), а также снижение экспрессии антигена D, создают видимость повышенной частоты резус-отрицательных лиц в группе больных с данным заболеванием.
По нашим подсчетам, среди больных лимфогранулематозом, лечившихся в Гематологическом научном центре РАМН (1960–1980 гг.), частота резусотрицательных лиц достигала 25 %, что указывает на возможную связь этого заболевания с резус-принадлежностью человека. Более высокая частота резусотрицательных лиц среди больных лимфогранулематозом отмечена Mourant и соавт. в 1978 г.
На выраженное изменение частоты лиц D + и D − среди больных гемолитическими анемиями указали М.А. Умнова, Ю.И. Лорие и Ф.Э. Файнштейн [115]
276
(табл. 4.34). Так, частота резус-отрицательных лиц при врожденной гемолитической анемии составила более 36 %, при гипо- и апластической анемии и болезни Маркиафавы – Микели – 24,77 и 59 % соответственно. Среди лиц, страдающих болезньюВерльгофа,частотараспределенияантигенаDтакаяже,каксредиздоровых.
|
|
|
|
Таблица 4.34 |
|
Распределение D-антигена у больных анемией* |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
Заболевание |
|
Число больных |
|
|
|
всего |
D + |
D − |
D± |
|
|
|
|
||||
Врожденная гемолитическая анемия |
77 |
38 (49,36 %) |
28 (36,36 %) |
11 (14,28 %) |
|
|
|
|
|
|
|
Гипо- и апластическая анемия |
109 |
65 (59,63 %) |
27 (24,77 %) |
17 (15,60 %) |
|
Болезнь Маркиафавы – Микели |
22 |
9 (41 %) |
13 (59 %) |
– |
|
Болезнь Верльгофа |
19 |
16 (84,22 %) |
3 (15,78 %) |
– |
|
Здоровые люди |
|
85,93 % |
14,07 % |
|
|
* По М.А. Умновой, Ю.И. Лорие и Ф.Э. Файнштейну [115].
Химеры Rh-Hr
Под кровяными химерами или мозаичностью подразумевают одновременное присутствие в кровяном русле 2 популяций эритроцитов, имеющих разные антигены, например в крови циркулируют 20 % эритроцитов O(I) группы и 80 % эритроцитовA(II) группы.
Можно выделить 6 причин, приводящих к химеризму:
––обмен гемопоэтическими клетками между дизиготными близнецами, имеющими плацентарные анастомозы; ––трисомия или полисомия – наличие трех или более гомологичных хро-
мосом вместо двух. Третья хромосома обусловливает появление эритроцитов с антигенами иной группы, чем 2 первые; ––ложный химеризм, связанный со снижением экспрессии антигенов на
эритроцитах при некоторых заболеваниях (апластическая анемия, лейкозы). Например, антиген А на некоторых эритроцитах может быть выражен настолько слабо, что они не агглютинируются сыворотками анти-А, создавая видимость O(I) группы. Соотношение разногруппных эритроцитов может варьировать в значительных пределах. При выздоровлении химеризм может исчезать; ––переливаниеэритроцитовсиными,чемуреципиента,антигенами(транс-
фузионные химеры). Такие химеры относят к категории транзиторных ; ––трансплантация костного мозга (трансплантационные химеры); ––спонтанныйхимеризм,возникающийврезультатесоматических мутаций.
Сведения о химерах Rh-Hr появились в начале 1960-х годов. В настоящее время описано более 100 случаев химер по различным групповым антигенам крови. Среди 75 спонтанных эритроцитарных химер, проанализированных
277
Tippett [655], 32 были у близнецов, 32 развились вследствии диспермии, причина 11 химер осталась невыясненной.
Приводим выборочное описание случаев химеризма по антигенам системы резус (табл. 4.35).
|
|
|
Таблица 4.35 |
|
|
Спонтанные химеры Rh-Hr |
|
|
|
|
|
|
|
|
Пробанд |
Фенотип, |
Дополнительная информация |
Источник |
|
соотношение эритроцитов |
о пробанде на момент исследования |
|
||
|
|
|
||
Норвежец |
CDe / cde 50 % |
Перелом кости |
[686] |
|
80 лет |
cde / cde 50 % |
|
||
|
|
|
||
Женщина |
CDe / cde 18 % |
Беременная |
|
|
26 лет |
cde / cde 72 % |
|
|
|
|
|
|
||
Отец |
CDe / cde |
|
[544] |
|
Мать |
CDe / CDe |
|
|
|
|
|
|
||
Брат |
CDe / CDe |
|
|
|
Сестра |
CDe / cde |
|
|
|
2 ребенка |
CDe / CDe |
|
|
|
Швед |
CDe / cde |
Полицитемия |
|
|
62 лет |
cde/ cde |
[423] |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
Брат |
CDe / cde |
|
|
|
Швед |
cde / cde 70 % |
Язва желудка |
|
|
43 лет |
CDe / cde 30 % |
|
|
|
|
|
|
||
Сибсы: 3 |
сDe / cde |
|
[544] |
|
1 |
CDe / CDe |
|
|
|
|
|
|
||
1 |
CDe / cde или CDe / сDe |
|
|
|
Ребенок 1-й |
сDe / cde |
|
|
|
Ребенок 2-й |
cde / cde |
|
|
|
|
CDe / cde |
Миелофиброз, одна популяция эри- |
|
|
Мужчина |
троцитов реагирует с сывороткой |
[459] |
|
|
cde / cde |
|
|||
|
анти-А1, другая не реагирует |
|
|
|
|
|
|
|
|
Шведка |
CDe / cde + cde / cde |
Беременная |
|
|
33 лет |
|
|
||
|
|
[544] |
|
|
Мать |
CDe / CDe |
|
|
|
|
|
|
||
CDe / cDE |
|
|
|
|
Сестра |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мужчина |
cde / cde 93 % |
Миелофиброз |
|
|
|
CDe / cde 7 % |
|
|
|
|
|
[462] |
|
|
Отец |
cde / cde |
|
|
|
|
|
|
||
Мать |
CDe / CDe |
|
|
|
|
|
Полицитемия, в 1965 г. имел фено- |
|
|
Мужчина |
CDe / сDЕ + CDe / cde |
тип CсDЕe, через 5 лет у него опре- |
[188] |
|
делялись 2 популяции эритроцитов: |
|
|||
|
|
CсDЕe и CсDeе |
|
|
278
|
|
Окончание табл. 4.35 |
||
|
|
|
|
|
Пробанд |
Фенотип, |
Дополнительная информация |
Источник |
|
соотношение эритроцитов |
о пробанде на момент исследования |
|
||
|
|
|
||
Англичанка |
cde / cde 70 % |
Беременная |
|
|
|
cDE / cde 30 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
Отец |
CDe / cDE |
|
|
|
Ребенок |
cDE / cde |
|
[544] |
|
Англичанка |
cde / cde 75 % |
Анемия неясного |
|
|
12 лет |
CDe / cde 25 % |
происхождения |
|
|
Отец |
cde / cde |
|
|
|
Мать |
CDe / CDe |
|
|
|
Донор |
cde / cde Fy(a −) 70 % |
Без особенностей |
|
|
|
CDe / cdeFy(a + )30 % |
|
|
|
|
|
[379] |
|
|
Отец |
CDe / CDe Fy(a +b −) |
|
|
|
|
|
|
||
Мать |
CDe / cde Fy(a −b + ) |
|
|
|
Многие из упомянутых в табл. 4.35 лиц были обследованы несколько раз в разные периоды времени, и каждый раз химеру подтверждали. Смесь эритроцитов можно было разделить на 2 фракции и идентифицировать содержащиеся в них разные антигены Rh. В большинстве случаев химеризм захватывал, помимо Rh, другие антигенные системы эритроцитов: АВО, MNSs, Kell, Duffy, а также антигенные системы лимфоцитов, сывороточных белков и ферментов.
Описаны случаи точечного химеризма, ограничивающегося одним-двумя антигенами. Так, Northoff и соавт. [510] наблюдали пациента, имевшего 2 популяции эритроцитов, отличающиеся только по антигенам Rh и Fy. По другим антигенным системам (LA, сывороточным и ферментным) химеризма не выявлено.
|
|
|
|
Таблица 4.36 |
||
|
Химеры Rh-Hr у близнецов |
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
Близнецы |
Фенотип, соотношение |
Кариотип |
Источник |
|
||
эритроцитов |
|
по лимфоцитам |
|
|||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
A(II) CDe / cde Fy(a −) |
86 % |
XY91 % |
|
|
|
O(I) cDE / cde Fy(a + ) |
14 % |
XX 9 % |
|
|
||
|
[180, 722] |
|
||||
|
|
|
|
|
||
Сестра |
O(I) cDE / cde Fy(a + ) |
99 % |
XX 98 % |
|||
|
|
|||||
A(II) CDe / cde Fy(a −) |
1 % |
XY 2 % |
|
|
||
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
A(II) cDE / cDE |
61 % |
|
|
|
|
O(I) cDE / cde |
39 % |
|
|
|
||
|
н д |
[506] |
|
|||
|
|
|
|
|||
Сестра |
O(I) cDE / cde |
49 % |
|
|||
|
|
|
||||
A(II) cDE / cDE |
51 % |
|
|
|
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
O(I) CDe / cde k |
85 % |
XX 70 % |
|
|
|
A2(II) cDE / cde K |
15 % |
XY30 % |
|
|
||
|
[221, 664] |
|
||||
Сестра |
O(I) CDe / cde k |
85 % |
XX 78 % |
|
||
|
|
|||||
A2(II) cDE / cde K |
15 % |
XY22 % |
|
|
||
|
|
|
||||
279
|
|
|
|
Окончание табл. 4.36 |
||
|
|
|
|
|
|
|
Близнецы |
Фенотип, соотношение |
Кариотип |
|
Источник |
|
|
эритроцитов |
|
по лимфоцитам |
|
|
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
O(I) cDE / cde |
99,8 % |
XY97 % |
|
|
|
B(III) CDe / cde |
0,02 % |
XX 3 % |
|
|
|
|
|
|
[673] |
|
|||
Сестра |
B(III) CDe / cde |
80 % |
XY78 % |
|
|
|
|
|
|
||||
O(I) cDE / cde |
20 % |
XX 22 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
O(I) CDe / cde |
73 % |
|
|
|
|
B(III) CDe / cDE |
27 % |
|
|
|
|
|
|
Нет данных |
|
[32] |
|
||
Сестра |
B(III) CDe / cDE |
69 % |
|
|
||
|
|
|
|
|||
O(I) CDe / cde |
31 % |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Брат |
A(II) cde / cde |
90 % |
XY |
|
|
|
B(III) cDE / cde |
10 % |
|
|
|
||
|
|
|
[544] |
|
||
Сестра |
A(II) cde / cde |
90 % |
XX |
|
|
|
|
|
|
||||
B(III) cDE / cde |
10 % |
XY |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
Эритроцитарный химеризм у детей из разнополых близнецовых пар (табл. 4.36) сопровождался присутствием в некоторой части лимфоцитов одновременно обеих гетерохромосом – X иY. Подобную картину наблюдали при химерах, вызванных диспермией (табл. 4.37).
При диспермии наблюдают химеризм почти во всех тканях, включая половые железы. У таких лиц часто регистрируется гермафродитизм.
Van Dijk и соавт. [677] полагают, что эритроцитарный химеризм у человека явление не столь редкое, как это было принято считать. Химеры, при которых соотношение разногруппных эритроцитов 15 / 85–5 / 95 %, обычные методы серологического исследования не распознают, в связи с чем существующие данные о частоте кровяного химеризма не совсем точны. Авторы применили для учета химерчувствительныйлюминесцентныйметод,позволяющийраспознаватьвкрови менее 1 % иногруппных эритроцитов. При исследовании этим методом 415 пар близнецов-двоен и 57 пар близнецов-троен частота химер составила 32 (8 %) и 12 (21 %) соответственно, что существенно выше, чем регистрировалось ранее. К этому следует добавить, что химеризм может проявляться в двух формах:
––присутствие в кровяном русле человека 2 популяций эритроцитов, отличающихся по групповым антигенам. Такую химеру можно диагностировать с помощью серологических методов исследования; ––присутствие в кровяном русле человека 2 популяций эритроцитов, не отличающихся по групповым антигенам, однако принадлежащих генетически разным росткам. Такую химеру невозможно зарегистрировать серологическими методами исследования. Она может быть распознана только с помощью молекулярно-генетических методов.
Если исследовать обе указанные формы химеризма не только у близнецов и гематологических больных, но и у доноров, то истинная частота химер, очевидно, превысит частоту регистрируемую.
280