Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

O’Shea и соавт. [516] описали 52-летнюю женщину DC We / DCWe, у которой в результате множественных трансфузий в связи с несколькими операциями на сердце образовались антитела анти-c, анти-E и анти-Jk(a). Элюат, снятый с эритроцитов c −E −Jk(a −) после контакта их с сывороткой женщины, агглютинировал эритроциты c −E −Jk(a −), DC Xе, DC WC Xе, но не реагировал с эритроцитами Rhnull, DC W −, Dc −. Поскольку ее эритроциты не реагировали с оригинальной сывороткой анти-MAR, авторы пришли к заключению, что дополнительные антитела, выработавшиеся у женщины, являются анти-MAR-подобными­ . Специфичность этих антител не могла быть признана как анти-MAR, так как некоторые MAR-отрицательные эритроциты очень слабо, но все же реагировали с элюатом. Оригинальная сыворотка анти-MAR была получена от женщины DCWe / DCXe и не реагировала с эритроцитами лиц DCWe / DCWe, DCWe / DCXe и DC Xe / DC Xe. Анти-MAR-подобные антитела, полученные от человека DCWe / DCWe, являются первым и пока единственным случаем.

Анти-MAR-антитела обладают дозозависимым эффектом, проявляющимся в более слабой реакции с эритроцитами гетерозигот CW и CX, чем гомозигот

CW / CW и CX / CX [617].

Как считает Schenkel-Brunner [597], эпитопы Rh51 ассоциированы с заменами Ala 36 и Gln 41. Другие авторы придерживаются иного мнения. Issitt и Anstee [374] полагают: поскольку замены аминокислот, приводящие к экспрессии C W и С X, находятся в разных точках полипептида СЕ (т. е. CW и СX не являются аллелями), аллельность локусов RH51 и CW, СX, как и антитетичная взаимосвязь этих антигенов, остается недоказанной. Если бы детерминанта MAR включала аланин 36 и глютамин 41, детерминанта C W – аланин 36 и аргинин 41, а детерминанта С X – треонин 36 и глютамин 41, то можно было бы сделать вывод, что указанные три антигена являются продуктами аллелей.

Исследование указанных фенотипов на молекулярном уровне, несомненно, даст интересные результаты.

Rh total (Rh29)

Антиген Rh29, описанный как «total Rh», относится к широко распространенным антигенам. Он встречается у всех людей независимо от их резуспринадлежности, в том числе у лиц с редкими фенотипами, обусловленными делецией генов RH: −D −, cD −, *D* и др. Исключение составляют лица Rhnull, которые не содержат антигена Rh29 и в связи с этим могут вырабатывать соответствующие антитела.

Антитела анти-Rh29 обнаружены Bar-Shany и соавт. [153] и другими исследователями [492] у лиц Rhnull, которые более чувствительны к стимуляции Rhантигенами, чем люди с обычными Rh-фенотипами. Анти-Rh29-антитела­ явились следствием переливаний крови [492] и беременности [153]. Описано несколько случаев анти-Rh29-антител, вызвавших посттрансфузионные осложнения и ГБН.

261

Badon и соавт. [150] наблюдали 87-летнюю пациентку, которую готовили к операции по поводу перелома бедра. Женщина имела группу крови O(I) Rhnull. В ее сыворотке присутствовали антитела, идентифицированные как анти-Rh29. Поскольку совместимую кровь в пределах США найти не удалось, в связи с прогрессирующей анемией женщине перелили 2 дозы крови O(I) Rh −. Через 3 суток после переливания больная погибла. По заключению специалистов смерть наступила в результате сердечной недостаточности, усугубленной гемолизом. Авторы относят анти-Rh29-антитела к клинически значимым и считают, что трансфузии крови лицам Rhnull представляют угрозу жизни, особенно у ослабленных больных. Авторы ставят вопрос о расширении международного регистра редких доноров с целью обеспечения таких больных совместимой кровью.

Rh ауто (Rh39)

Необычность этого антигена состоит в том, что он выявлен с помощью ау-

тоантител. В 1979 г. Issitt, Pavone и Shapiro [375] нашли 2 сыворотки с аутоан-

тителами, которые поначалу были расценены как аллогенные анти-С, поскольку содержались у лиц С −. Однако при адсорбции – элюции обнаружилось, что они взаимодействуют с эритроцитами любого Rh-фенотипа­ , включая фенотипы

Rh-делеций ( −D − и Dc −).

Аутоантитела сравнили с антителами анти-Ce (rhi), анти-G, анти-Hro, антиHr, анти-C G, анти-LW, анти-Rh29, анти-Rh34, анти-U, и было показано, что они существенно отличаются.

Поскольку использованные для адсорбции эритроциты с Rh-делецией были Hr −Hro + Hr B −, авторы заключили, что аутоантитела реагируют с антигеном, подобным Rh total (Rh29), но не идентичным ему. Этот антиген получил обозначение Rh39. Он присутствует на эритроцитах всех людей, за исключением эритроцитов Rhnull. Анти-Rh39-антитела аллоиммунного происхождения не описаны.

Dav и Nou

Изучение образцов крови 2 женщин, миссис Helen Dav и миссис Nou, прове-

денное разными авторами (Contreras и соавт. [236, 237], Daniels [243], Habibi и со-

авт. [334], Delehanty и соавт. [257]), позволило обнаружить 2 новых широко распространенных антигена, получивших обозначения Dav (Rh47) и Nou (Rh44).

Миссис Dav имела генотип *D*/*D*, миссис Nou – генотип DIV(C) −/DIV(C) −. Эритроциты женщин неодинаково реагировали с сыворотками других лиц, имевших Rh-делеции. Эритроциты Dav + реагировали только с 4 из 25 сывороток от аллоиммунизированных лиц −D −, Dc −, DC W − и Rhnull. Эритроциты Nou + также реагировали с этими 4 сыворотками. После адсорбции эритроцитами Dav + сыворотки утрачивали способность агглютинировать эритроциты Dav +, но продолжали агглютинировать эритроциты Nou +. Адсорбция сывороток эритроцитами Nou + истощала активность сывороток по отношению к обоим антигенам. Таким образом, миссис Dav имела эритроциты Dav + Nou −, а миссис Nou – эритроциты

262

Dav + Nou +. Путем последовательной адсорбции сывороток эритроцитами, содержащими (и не содержащими) редкие антигены Evans, Ro Har, Go a, Riv и частые антигены Hro, Hr, Hr B, было показано, что антитела анти-Dav и анти-Nou представляют собой ранее неизвестные антитела, реагирующие с разными антигенами. Антитетичных по отношению к Dav и Nou антигенов не найдено.

Hro и Hr

Резус-антитела, продуцируемые лицами −D −, Dc −, DC W −, D IV(C) − и Rhnull, существенно отличаются от антител, продуцируемых людьми с обычным, без Rh-делеций, фенотипом: cde, CDe или cDE. Если обычные сыворотки антирезус содержат моноили диспецифические антитела, то сыворотки лиц с делециями RH-генов содержат, как правило, полиспецифические резус-антитела, отдельные фракции которых реагируют с общими антигенами, содержащимися во всех эритроцитах Rh + и Rh −, за исключением фено-

типов делеций [186, 327, 556, 593].

Два из этих общих часто встречающихся антигенов получили обозначение Hro (Rh17) и Hr (Rh18). Считается, что антиген Hr экспрессирован на эритроцитах, которые лишены некоторых эпитопов антигена Hro, подобно антигенам D W, BARC, Evans, которые встречаются на эритроцитах D Va, D VI, D IVb, лишенных определенных D-эпитопов (см. табл. 4.14).

Антитела анти-Hro и анти-Hr выделяют из полиспецифических сывороток, очищая их от других антител адсорбцией эритроцитами, содержащими Rhантигены в различных комбинациях, но при условии, что одни из них имеют антиген Hro, а другие не имеют.

В частности, эритроциты миссис Шабалала, имевшей фенотип е + Hro + Hr − hr S −, адсорбировали анти-Hro-антитела из сывороток аллоиммунизированных лиц −D −/ −D −, но оставляли неадсорбировнными другие антитела почти идентичной специфичности, названные Shapiro [606] анти-Hr.

Как полагают многие исследователи, названия анти-Hr и анти-Hro в реальности отражают 2 группы антител близкой, но не идентичной специфичности. Антигены Hr и Hro тесно связаны друг с другом, а также с антигенами Е и е. Некоторые исследованные сыворотки анти-Hr / Hro содержали антитела анти-Е или анти-е, однако адсорбция эритроцитами Е −е + и Е +е − соответственно удаляла анти-е и анти-Е- активность.Некоторыеантителаанти-Hrианти-Hroлучшереагировалисэритроци- тами Е +, другие – с эритроцитами е +. Более поздние наблюдения обнаружили отсутствиеэпитоповеиHro наэритроцитахлюдейснекоторымиделециямиRH-гена.

Проведено сравнение адсорбционной емкости эритроцитов разных фенотипов Rh в отношении антител анти-Нr / Hro. Оказалось, что эритроциты cde адсорбируют антител больше, чем CDe, а эритроциты CDe – больше, чем CDE. Очевидно, что эритроциты Rh − содержат большее количество антигенов Hr и Hro, чем Rh +. Отсюда следует вывод: антигены Hr и Hro в большей мере кодируются геном RHCE, чем RHD.

263

HrB (Bastiaan)

В 1972 г. Shapiro, Roux и Brink [607] описали сыворотку женщины, миссис Bastiaan. Сыворотка агглютинировала все образцы эритроцитов, за исключением собственных. Антитела, сохранившиеся после адсорбции сыворотки эритроцитами cDE / cDE, названы авторами анти-hr B (см. hr B), а совокупная специфичность антител сыворотки миссис Bastiaan, по предложению Rosenfield, Allen, Rubinstein [570], была обозначена анти-Hr B. Антиген получил обозначе-

ние Hr B (Rh34). Issitt, Pavone и Shapiro [375] показали, что у лиц с делециями

RH-генов этот антиген на эритроцитах отсутствует. Антитела анти-Hr B обнаружены Hackel [335] у лиц −D −. Сыворотки анти-Hr B содержат трудносепарируемые антитела анти-Hr B  + анти-hr B.

Влияние резус-принадлежности на антителогенез

С целью ответа на вопрос: влияет ли резус-принадлежность на способность людей вырабатывать антитела к аллоантигенам, нами [37, 45, 46] проведено кооперированное исследование, в котором приняли участие иммуносерологи Центрального НИИ гематологии и переливания крови, Московской городской и областной СПК, Кировского, Узбекского и Армянского институтов гематологии и переливания крови, Одесской и Свердловской ОСПК.

Как видно из табл. 4.27, количество резус-отрицательных лиц среди женщин, имеющих HLA-антитела, составляло от 16 до 80 % (в среднем – 40,8 %), что почти в 3 раза больше, чем при нормальном распределении резус-фактора в популяции (около 14 %).

Таблица 4.27

Распределение Rh + и Rh − среди женщин, имеющих HLA-антитела

Полученные данные свидетельствуют о том, что резус-отрицательные лица значительно чаще сенсибилизируются к HLA-антигенам, чем резусположительные. Однако столь высокая частота сенсибилизации среди резусотрицательных женщин наводит на мысль о том, что в процессе подбора материала могла быть допущена методическая ошибка, связанная с тем, что в силу существующего положения поиск антител проводят, как правило, у женщин,

264

имевших неблагоприятный акушерский анамнез, а, как известно, контингент женщин, имевших иммунологические конфликты в течение беременности, представлен в основном резус-отрицательными лицами.

С тем чтобы проверить достоверность полученных данных и исключить возможную ошибку в подборе материала, мы провели специальную серию исследований: обследовали здоровых женщин, являющихся кадровыми донорами Городской станции переливания крови г. Москвы. Обследовано 1050 женщин. Количество беременностей и родов у них варьировало от 1 до 10. Какие-либо осложнения беременности в виде иммунологического конфликта (ГБН) женщины отрицали. Среди указанного количества – 833 (84 %) женщины были резусположительными, 167 (15,9 %) – резус-отрицательными­ . У 237 (22,5 %) женщин имелись HLA-антитела. В табл. 4.28 представлены данные о частоте фенотипов Rh-Hr у женщин, имеющих HLA-антитела. Обращает на себя внимание факт, что среди сенсибилизированных к HLA женщин фенотип cde встречается в 29,6 % случаев, что более чем в 2 раза превышает частоту резус-отрицательных лиц в популяции.

Таблица 4.28

Распределение фенотипов Rh-Hr у женщин, имеющих HLA-антитела

Обращает на себя внимание, что частота фенотипов с сочетанием антигенов С и D у сенсибилизированных женщин несколько ниже, чем при нормальном распределении. Так, частота фенотипа cCDee среди сенсибилизированных составила 30,8 %, в общей популяции – 37 %. Фенотип CCDee среди сенсибилизированных имел частоту 8,6 %, в популяции – 12–16 %.

Полученные нами данные убеждают в том, что резус-принадлежность действительно является фактором, влияющим на иммунный ответ к аллоантигенам. Об этом свидетельствуют также данные, опубликованные Т.М. Пискуновой [85] и А.Г. Башлай [14]. Среди обследованных ими 54 лиц, имевших антитела анти-K, анти-Fy a, анти-Jk a, 20 человек, т. е. 37 %, были резус-отрицательными, что существенно выше частоты резус-отрицательных­ в популяции.

М.А. Крохина и В.И. Пинзур [45] иммунизировали доноров стафилококковым анатоксином с целью получить антистафилококковые антитела. Оказалось, что респондеров (выработавших антистафилококковые антитела) среди резусотрицательных доноров было больше – 92,3 %, среди резус-положительных

265