Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

при обменном плазмаферезе уровня IgG в крови приводит к компенсаторному выбросу иммуноглобулинов, в том числе резус-антител, из депо и их повышенному синтезу. После серии обменных плазмаферезов титр антител снижается, а через несколько дней может существенно возрасти. Стабильное снижение титра антител происходит при замещении изъятой плазмы нативной плазмой доноров D −, содержащей количество IgG, адекватное изъятому.

Уженщин, имевших больных гемолитической болезнью новорожденных и

внастоящее время беременных плодом Rh +, можно снизить уровень анти-D- антител с помощью плазмообмена. Однако на эту процедуру следует решаться лишь в крайних случаях, когда не остается выбора.

Аллоиммунизация к резус-фактору в течение беременности бывает редко. В основном сенсибилизация происходит во время родов, когда в кровоток роженицы попадает значительное количество эритроцитов плода – 50 мл и более.

Продукция анти-D-антител возможна также после пересадки почки, костей, костного мозга и других тканей, если последние недостаточно отмыты от эритроцитов.

Особый интерес представляют случаи выявления резус-антител у людей, не имевших антигенной стимуляции [75], а также у реципиентов после трансплантации им костного мозга сенсибилизированных к резус-антигену доноров. По одному из таких случаев, наблюдавшихся нами [47, 48], приведено выше

(см. Происхождение антиэритроцитарных антител).

Как указывалось выше, появление резус-антител может быть следствием трансплацентарного переноса при родах или прямого переливания антителопродуцирующих клеток.

Подобный механизм возникновения спонтанных антител, по-видимому, нередкое явление. В одном весьма необычном случае [374] транзиторную продукцию анти-D-антител наблюдали у реципиентов Rh +, получивших трансфузии крови от донора Rh −, иммунизированного D-антигеном.

Посттрансфузионные реакции могут возникать при переливании не только резус-положительных эритроцитов лицам, имеющим резус-антитела, но и препаратов и сред, содержащих резус-антитела, резус-положительным реципиентам. Не единичны случаи гемолитической реакции у новорожденных, которым ошибочно был введен иммуноглобулин антирезус, предназначавшийся матери, а также казуистические случаи посттрансфузионных осложнений, когда реципиентам Rh + переливали цельную кровь от нескольких доноров, среди которых были как Rh +, так и Rh − с высоким титром анти-D-антител. Подобные наблюдения описаны А.Е. Скудицким [101].

Известны случаи иммунизации резус-антигеном в группах наркоманов в результатеинъекциинаркотиков,разведенныхкровьюодногоизучастниковгруппы.

Интересен недостаточно изученный в настоящее время иммунологический феномен респондерства и нереспондерства. Несмотря на высокую иммуногенную активность антигена D, примерно 8–10 % людей Rh − не образуют

146

анти-D-антител даже после многократных контактов с D-антиге­ном. Эти лица – нереспондеры (неотвечающие) в отличие от респондеров (отвечающих выработкой антител), по-видимому, лишены способности образовывать резусантитела. Некоторые исследователи отмечают, что состояние нереспондерства, толерантности к D-антигену, у людей может быть утрачено после переливания им крови Rh + или их курсовой иммунизации эритроцитами Rh +. Однако из-за отсутствия критериев отбора респондеров и нереспондеров доказательная база существования этого явления не столь убедительна.

Не обнаружено ассоциации респондерства с антигенами HLA-A, HLA-B, HLA-DR, HLA-DQ, которые, как известно, участвуют в распознавании антигена и инициации иммунного ответа.

Не удалось также выявить какой-либо корреляции между уровнем компонентов комплемента C2, C4a, C4b, аллотипами иммуноглобулинов и способностью вырабатывать резус-антитела.

Состояние респондерства и нереспондерства остается загадкой. Однако, несомненно, что это не случайное явление, и оно должно иметь под собой материальную основу. Некоторые авторы не исключают, что один и тот же человек в один период жизни может быть респондером, в другой – нереспондером.

Оригинальное объяснение толерантности в отношении резус-антигена выдвинуто П.Н. Косяковым [69] и Р.А. Авдеевой [3]. Эти исследователи разделили женщин Rh −, имевших резус-антитела, на 2 группы. К 1-й группе были отнесены женщины, матери которых были резус-отрицательными­ , ко 2-й – женщины, матери которых были резус-положительными. При сравнении групп оказалось, что частота сенсибилизированных женщин, имевших матерей Rh −, превышала частоту сенсибилизированных, имевших матерей Rh +. Подобные наблюдения в начале 1950-х годов были проведены независимо Brambell и Mitchison (цит. по Race, Sanger [544]). Авторы считают, что во время внутриутробного развития несформировавшаяся еще иммунная система плода воспринимает резус-антиген как свой. Состояние толерантности к Rh-антигену сохраняется во взрослом организме, поэтому такие люди чаще нереспондеры. В тех случаях, когда плод не контактировал с Rh-антигеном, толерантность к нему соответственно не возникает. Такие люди проявляют себя как респондеры и легко иммунизируются при первом же контакте c Rh-антигеном.

Исходя из данных, полученных П.Н. Косяковым [69] и Р.А. Авдеевой [3], формирование толерантности к резус-антигену в период внутриутробного развития плода Rh − в организме матери Rh + действительно имеет место и, повидимому, возникает в отношении других аллоантигенов.

Зная частоту распределения резус-фактора в популяции, можно подсчитать, что 85 % людей Rh − имеют матерей Rh +, что составляет 12,7 % населения. Примерно такова же частота нереспондеров – 8–10 %.

Вопрос о существовании феномена приобретенной иммунологической толерантности к резус-фактору, так же как и механизм ее возникновения,

147

окончательно не выяснен. Недостаточно изучены естественные эндогенные ингибиторы антителообразования, которые, по-видимому, могут влиять на состояние респондерства или нереспондерства в отношении резус-антигена.

Не утверждая, что это лежит в основе статуса нереспондерства, мы тем не менее приведем некоторые размышления. Предположим, что резус-принадлежность D − данного человека обусловлена неполной делецией гена D, и небольшая часть генетическогоматериалавсежесохранилась.Этойчастинедостаточно,чтобывоспроизводимый ею субстрат мог быть выявлен серологически как D +, однако может быть достаточно, чтобы антиген D, введенный с перелитой кровью, не воспринимался как чужеродный. Таким образом, нереспондеры по отношению к резусантигену – это лица, в эритроцитах которых присутствует вещество, гомологичное антигену D, в небольшом, серологически невыявляемом количестве (скрытый D). Не исключено, что такие лица могут иметь фенотип Del, при котором следовые ко- личестваантигенаDвыявляюттолькоспомощьюадсорбции–элюции.

Предпринятые некоторыми исследователями попытки индуцировать состояние толерантности к резус-фактору посредством орального введения эритроцитов Rh + не увенчались успехом. Остается недоказанным предположение о су-

ществовании гена респондерства и нереспондерства.

Благодаря молекулярно-биологическим исследованиям Colyn, Mouro, Wolter, Cherif-Zahar, Le Van Kim и других исследователей стало понятно, почему антиген D столь иммуногенен.

В 1991 г. Colyn и соавт. [233] выяснили, что резус-положительные лица имеют 2 гена: RHD и RHCE, кодирующие выработку резус-антигенов. В то же время у большинства резус-отрицательных людей ген RHD подвергнут делеции и они имеют только 1 ген – RHCЕ. Последний представлен 4 аллелями: RHCe, RНcE, RHce и RHCE, кодирующими соответственно 4 варианта субстрата – Ce, cE, ce и СЕ. Полипептиды, кодируемые аллелями RHCE, имеют весьма значительное структурное сходство.

Как установили Mouro и соавт. [496], Wolter и соавт. [720], Cherif-Zahar и со-

авт. [208], Le Van Kim и соавт. [418], полипептид, несущий иммунодоминантный эпитоп С, отличается от полипептида, несущего иммунодоминантный эпитоп с, всего лишь четырьмя аминокислотами в цепи из 417 аминокислот, и лишь одно из этих 4 различий определяет специфичность С и с. Полипептид, несущий Е-специфичность, отличается от несущего е-специфичность­ одной аминокислотой. Иными словами, когда реципиенты Сde получают трансфузию эритроцитов cde, а реципиенты cde – трансфузию эритроцитов Сde, иммунная система реципиента не всегда отличает перелитое вещество Rh от своего собственного. То же самое происходит, когда людям с фенотипом cDE, cdE или cDe, cde переливают эритроциты сDe, cde или соответственно cDE, cdE: их иммунная система не в состоянииотличитьчужойантигенотсобственногопооднойразличающейсяпозиции.

Полипептид, кодируемый геном RHD, отличается от кодируемого геном RНcе по величине [208, 233, 418, 496, 720]. Такое различие существенно для

148

иммунной системы реципиента. При делеции гена RHD кодируемое им вещество Rh не производится, поэтому вводимый при гемотрансфузии антиген практически не имеет у реципиента какого-либо эквивалента. Иммунный ответ особенно сильно проявляется у лиц с фенотипом −D − и Rhnull, у которых часть или все антигены Rh отсутствуют. В этом случае антигенные различия реципиента и донора, даже если последний Rh −, очень велики.

На основании результатов молекулярно-биологических исследований, свидетельствующих о незначительных различиях в структуре минорных резусантигенов С, с, Е, е, а также основываясь на данных статистики, показывающих, что частота антител к этим антигенам невысока, некоторые исследователи предлагают пересмотреть существующее положение о резус-положительных и резус-отрицательных донорах. В частности, предлагается относить к резусотрицательным донорам лиц D −, содержащих антигены C и Е, и узаконить трансфузии крови Cde, cdE и CdE резус-отрицательным реципиентам. По их мнению, такой подход, позволит расширить ресурсы донорской крови Rh −, сэкономит значительные средства, затрачиваемые на дополнительное типирование доноров по факторам С и Е, и связанные с этим другие расходы.

Хотя мировое сообщество трансфузиологов в целом не приняло этот предложение, оно не лишено здравого смысла.

Придерживаясь общепринятого положения, предписывающего относить к резус-отрицательным донорам только лиц, не содержащих факторов D, C и E, мы все же рассмотрим его по существу.

Вначале 50-х годов прошлого столетия сложилось представление о том, что для реципиентов cde антигены С и Е столь же иммуногенны, как D. Это представление базировалось на данных о высокой частоте встречаемости антител анти-C и анти-E в виде комбинированных сочетаний: анти-DC и антиDE. Создавалась видимость высокой иммуногенности этих факторов и отсюда опасение, что для реципиентов D −С −Е − антигены С и Е будут также иммуногенны. В действительности чистые антитела к факторам С и Е без анти-D- антител встречаются редко, что свидетельствует об их невысоких иммуногенных свойствах.

Для того чтобы еще больше обезопасить резус-отрицательных реципиентов от возможной аллоиммунизации, им переливают эритроциты, не содержащие этих факторов. Предпочтение такой тактики было в значительной степени произвольным, поскольку объективная статистика, подтверждающая правомерность такого подхода, отсутствовала.

Вто же время реципиентам Rh + переливают эритроциты, которые в 20–30 % случаев не идентичны по антигенам С и Е, не опасаясь при этом вызвать аллоиммунизацию. Вряд ли такой подход можно признать правильным, поскольку реципиенты Rh +, хотя и редко, но все же иммунизируются минорными антигенами с, C W, C, E и e. В табл. 4.2 представлены данные, характеризующие степень иммуногенности минорных Rh-антигенов.

149

Так, Huestis (1971) и Schorr (1976) выполнили более 1000 переливаний эритроцитов 225 реципиентам, фенотип которых различался по антигенам С и Е от фенотипа перелитых эритроцитов и лишь в одном случае отметили образование анти-Е-антител в комбинации с анти-KEL1-антителами­ . В другом случае, где следовало ожидать появление анти-С-антител, выработались анти-KEL1-антитела.

У9 реципиентов Rh −, имевших анти-D-антитела, переливание эритроцитов С +

иЕ + привело в одном случае к образованию анти-С-антител, в другом – анти-Е- антител (Schorr, 1976). Образование этих антител могло быть обусловлено вторичным иммунным ответом. Первичная иммунизация этими антигенами могла произойти ранее, когда реципиентам была перелита кровь Rh +, и они наряду с иммуни- зациейD-антигеном­ ,моглибытьпервичносенсибилизированыкфакторамCиE.

Уодного донора, содержащего анти-C W-антитела, при попытке повысить их титр реиммунизацией эритроцитами C WDe мы наблюдали появление анти-е- антител, выработавшихся, по-видимому, также вторично.

Van Loghem и соавт. (1953), желая повысить титр анти-е-антител реиммунизацией человека сDE эритроцитами cde, вместо усиления анти-е получили анти-KEL1-антитела в комбинации с анти-Fy a.

Таблица 4.2

Частота образования антител к минорным антигенам Rh-Hr при намеренной иммунизации

150