Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

и соавт. [102]). Больной перитонитом, развившимся в результате перфорации стенки толстой кишки опухолью, умер в результате выраженного внутрисосудистого гемо- лиза,которыймогбытьобусловленTh-активациейэритроцитов(Leveneисоавт.[68]).

Не исключено, что персистирующая форма Th-активации клеток крови является результатом незавершенного биосинтеза. Th-активация при отсутствии инфекции выявлена у 5 из 7 детей, больных гипопластической анемией (Herman и соавт. [50]), а также у больного миелодисплазией (Janvier и соавт. [57]).

Tk-активация

Криптантиген Tk появляется после обработки эритроцитов папаином. Tkактивация не сопровождается вымыванием из эритроцита сиаловой кислоты (Bird, Wingham [21]) и отличается от Т-активации характером реагирования активированных эритроцитов с лектином GSII из семян Griffonia simplicifolia. Последний реагирует только с Tk-активированными клетками и считается Tkспецифическим (Judd и соавт. [61]).

Лектин Vicia hyrcanica содержит разделяемые Т- и Tk-специфические фракции, реагирующие с Т- и Tk-антигенами соответственно (Liew, Bird [69]).

Путем иммунизации мышей эритроцитами, модифицированными эндо-β- галактозилазой, были получены моноклональные антитела анти-Tk (Meichenin

и соавт. [72]).

Tk-полиагглютинабельность отмечается при инфекции, вызываемой Bacteroudes fragilis (Inglis и соавт. [54]). В качестве других инфекционных агентов, способных вызвать Tk-полиагглютинабельность, отмечены Serracia marcescens, Candida albicans, Aspergillus niger (Judd и соавт. [58, 59]). Эндо- и экзо- β-гликозилазы, вырабатываемые этими микроорганизмами, расщепляют олигосахариды в положении Galβ1 → 4GlcNAc. Эти олигосахариды обусловливают АВН- и Ii-активность и содержат терминальные N-ацетилгалактозаминовые остатки, являющиеся Tk-рецепторами (Doinel и соавт. [38, 39], Judd [60]).

Таблица 33.2

Биохимическая природа полиагглютинабельности

936

Эритроциты, подвергшиеся Tk-трансформации, содержат уменьшенное количество антигенов АВО и Ii (Andreu и соавт. [1], Inglis и соавт. [55]). Активность лекти- наGSIIингибироваласьN-ацетилглюкозамином(Juddисоавт.[61],Iyerисоавт.[56]). Моноклональные антитела анти-Tk нейтрализовались полисахаридом GlcNAcβ1 → 3Galβ1 → 4Galcβ→ R, адсорбированным на силиконовых частицах (Meichenin и со-

авт.[72]).Эндо-β-галактозидазы,продуцируемыеBacteroudesfragilis,Escherihiafreun- dii иFlavobacteriumkeratolyticus,такжеоказалисьспособнымивызватьTk-активацию эритроцитовin vitro (Meicheninисоавт.[72],Doinelисоавт.[39],Liewисоавт.[70]).

Tk-полиагглютинабельностьчастоассоциированасприобретеннымВ-анти- геном.

Скрытый антиген Тх

Антиген Тх на эритроцитах детей с пневмококковой инфекцией идентифицировали Bird и соавт. [26]. Модификацию эритроцитов вызывали также супернатанты культур пневмококков, выделенные от больных. Антиген Тх отличается от Т реакцией с лектином Vicia cretica. Обработка Тх-активированных эритроцитов папаином приводила лишь к незначительному снижению экспрессии антигена Тх (Bird и соавт. [26]). У одной женщины с миелодисплазическим синдромом, у которой отсутствовали признаки инфекции, описана персистирующая форма Тхполиагглютинабельности, наблюдавшейся в течение 5 лет (Pisacka и соавт. [80]).

Приобретенный В-антиген

Феномен приобретенного антигена В описан в разделе Системы АВО и Hh. Он обусловлен микробным деацетилированием, превращающим N-ацетилгалактозамин на эритроцитах группы A(II) в галактозамин. Такая модификация приводит к появлению на эритроцитах В-подобного антигена, который распознают многие образцы моноклональных анти-В-антител. Эритроциты с приобретенным антигеном В часто проявляютTk-ииногдаТ-илиTh-полиагглютинабельность.

Полиагглютинабельность, не связанная с инфекциями

Tn-активация

Известен вариант Tn-полиагглютинабельности, при которой наблюдается смешанная агглютинация эритроцитов. Полиагглютинабельность, таким образом, распространяется лишь на часть клеток (Daussett и соавт. [36] Moreau и соавт. [75]). От 30 до 90 % клеток агглютинируются антителами анти-Tn, остальные имеют фенотип Tn( −) (Levene и соавт. [67]). Эпитопы Tn, подобно T, расположены на О-связанных олигосахаридах гликофоринов А и В (Dahr и соавт. [35]). Антигенная детерминанта Tn представляет собой N-ацетилгазактозаминовый остаток, присоединенный к серину или треонину (Dahr и соавт. [34, 35], Sturgeon и соавт. [97]). Иногда он связан с сиаловыми кислотами и образует антигенную детерминанту сиалил-Tn (Kjeldsen и соавт. [64]).

937

Антигенная детерминанта Tn иногда экспрессируется в связи с дефектом биосинтеза олигосахаридов. Причина этого – соматическая мутация, но не воздействие микробных протеаз (Bird и соавт. [14, 24]). Лиганд Tn является биосинтетическим предшественником Т – типичного сиалотетрасахарида, свойственного эритроцитарным сиалогликопротеинам. На эритроцитах, обладающих свойствами Tn-полиагглютинабельности, трансформации детерминанты Tn в T не происходит из-за дефицита фермента Т-трансферазы – β-3-D-галактозилтрансферазы (Berger и соавт. [6], Cartron и соавт. [29]). Недостаточное содержание указанного энзима обусловлено соматической мутацией полипотентных стволовых кроветворных клеток

иклональной пролиферацией Tn-активированных эритроцитов, тромбоцитов, гра-

нулоцитов и лимфоцитов (Brouet и соавт. [28], Cartron, Nurden [30], Vainchenker и

соавт. [100]). Tn-активированные эритроциты не являются полностью дефектными по содержанию Т-трансферазы, некоторое количество нормальных тетрасахаридов натакихклеткахнесутмолекулыгликофоринов(Blumenfeldисоавт.[27]).

Tn-активированные эритроциты несут ослабленные антигены М и N, на них снижена экспрессия криптантигена Т (Bird и соавт. [20], Sturgeon и соавт. [97, 98]). Обработка эритроцитов папаином приводит к разрушению антигена Tn (Gunson и соавт. [48], Mylleyla и соавт. [76]).

Иммунодоминантной группировкой антигена Tn является N-ацетилгалактозамин, поэтому Tn-активированные эритроциты агглютинируются лектинами, распознающими антиген А, такими как Dolichos bifloris и Helix pomatia (Bird и соавт. [14], Gunson и соавт. [48], Mylleyla и соавт. [76]). Лектин Salvia sclarea более специфичен по отношению к антигену Tn (Bird, Wingham [17]). Эритроциты, несущие антиген Tn, интенсивнее агглютинируются сыворотками, содержащими антитела анти-А (Mylleyla и соавт. [76]). Получено большое количество мышиных МКА со специ-

фичностью анти-Tn (Metcalfe и соавт. [73], Longenecker и соавт. [71], Kjeldsen и соавт. [64], Hironashi и соавт. [51], Roxby и соавт. [87], Springer и соавт. [96], Takahashi

исоавт. [99], Numata и соавт. [78], Bigbee и соавт. [7], King и соавт. [63], O’Boyle и

соавт. [79]). Некоторые из них перекрестно реагировали с сиалил-Tn-детерминантой (O’Boyle и соавт. [79]). Все указанные моноклональные реагенты, подобно аллогенным анти-Tn, присутствующим у большинства взрослых, реагировали только с Tnположительной популяцией эритроцитов и, таким образом, демонстрировали картинусмешаннойагглютинации.

Tn-полиагглютинабельность часто ассоциирована с гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией (Beck [3], Mollison и соавт. [74]).

Иногда Tn-полиагглютинабельность выявляли у здоровых доноров крови

(Beck [3], Mylleyla и соавт. [76], Bird и соавт. [25]). Tn-полиагглютинабельность чаще временная, однако известны варианты,

имеющие персистирующий характер, и переходящие из одного типа полиагглютинабельности в другой (Bird и соавт. [24]).

Имеются три сообщения о транзиторной форме Tn-полиагглютинабельности у маленьких детей. Эта форма, вероятно, обусловлена задержкой формирования

938

полноценной Т-трансферазы (Wilson и соавт. [104], Schultz и соавт. [89], Rose и

соавт. [86]).

Bigbee и соавт. [7] с помощью МКА анти-Tn и проточной цитофлюориметрии показали, что содержание Tn-актививрованных эритроцитов в периферической крови здоровых доноров менее 1 × 10-6.

Baldwin и соавт. [2], Bird и соавт. [24] наблюдали больных острым миелолейкозом, эритроциты которых проявляли Tn-полиагглютинабельность.

Nessисоавт.[77]высказалипредположение,чтоTn-полиагглютинабельность может являться маркером предлейкемического состояния. Соответственно, такие лица должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию.

В одном из исследований Tn-активные клетки были выявлены в 5 из 725 пунктатов костного мозга. По результатам этих 5 анализив у 2 лиц был впервые диагностирован острый миелолейкоз, у 3 он развился позднее (Roxby и соавт. [88]). Tn-активные клетки исчезали на фоне проводившейся химиотерапии. Их обнаруживали в пунктатах костного мозга на протяжении 8–12 мес. до того, как в периферической крови появились Tn-полиагглютинабельные эритроциты. У некоторых больных острым миелолейкозом количество Tn-активных эритроцитов и грануло- цитоввпериферическойкрови,атакжеTn-активныхэритроидныхпредшественни- ков в костном мозге увеличивалось по мере прогрессирования заболевания (Roxby и соавт. [87, 88]). Tn-полиагглютинабельность эритроцитов была также ассоциированасмиелодисплазическимисостояниями(Birdисоавт.[25],Janvierисоавт.[57]).

Полиагглютинабельность опухолевых клеток

Т и Tn являются криптантигенами и присутствуют на эпителиальных клетках в области карбогидратных цепей гликопротеинов и гликолипидов. Установлено, что указанные антигены экспрессирует до 90 % клеток карцином (как первичных опухолей, так и метастазов) в результате незавершенного синтеза нормальных групповых антигенов (Springer [95]). Сиалилированная форма Tn также нередко экспрессируется клетками карцином. Вместе с тем сиалил-Tn выявляли также в здоровых тканях. Было установлено, что преобладание эпитопной плотности Tn по сравнению с Т на клетках опухолей свидетельствует о их высокой способности к метастазированию. Установление корреляции между злокачественностью опухоли и снижением титра циркулирующих анти-Т-антител привело к разработке диагностического теста на озлокачествление, а иммунотерапия с помощью вакцин, приготовленных из Т- и Tn-активированных клеток, оказалась эффективной при профилактике рецидивов рака молочной железы (Desai [37]).

Анти-Tk МКА реагировали с 48 % клеток карцином толстой и прямой кишки человека (Meichenin и соавт. [72]). Вакцинация крыс Tk-активированными эритроцитами предупреждала их заражение опухолями. При этом протективный эффект наблюдали только в тех случаях, когда животным прививали опу-

холи Tk +, но не Tk −.

939

Наследуемые формы полиагглютинабельности

Антиген Sd(a ++ ) (Cad)

Антиген Sd a встречается с частотой около 91 % и обладает выраженной вариабельностью экспрессии. Чрезвычайно редко встречается его высокоагглютинабельная форма, обозначенная как Sd(a ++ ) или Cad. Иммунодоминантной группировкой антигена Sd a является N-ацетил-D-галактозамин, связанный с галактозой через β-связь. Эритроциты фенотипа Sd(a ++ ) агглютинируются лектинами Dolichos bifloris и Helix pomatia, однако их можно различить от Tnактивированных клеток с помощью лектинов Salvia sclarea и Leonurus cardiaca.

Дисэритропоэтическая анемия типа II (HEMPAS)

Эритроциты больных с редкой патологией – дисэритропоэтической анемией типа II, обусловленной гомозиготностью по редкому рецессивному гену, агглютинируются при 20  оС или подвергаются лизису при 37  оС в присутствии специфических антител класса IgM, связывающих комплемент. Такие антитела присутствуют в сыворотках крови примерно одной трети здоровых лиц (Crookston и соавт. [32, 33]). Эритроциты больных несут ослабленный антиген Н, в то время как экспрессия i повышена (Bird, Wingham [19], Crookston и соавт. [32, 33], Rochant, Gerbal [85]). В литературе описано более 250 случаев указанной патологии, большинство больных – выходцы из Южной Италии (Wickramasinghe [103]).

Биохимические дефекты эритроцитов больных с HEMPAS (врожденная дизэритропоэтическая анемия тип II) обусловлены дефицитом N-ацетилглюкозаминтрансферазы II или α-маннозидазы II. Дефицит этих ферментов обусловливает необычное разветвление N-гликанов гликопротеинов, особенно на протеинах полос 3 и 4.5 (транспортер глюкозы), содержащих повторяющиеся ацетиллактозаминовые группировки (Fukuda и соавт. [43, 44]). В свою очередь это приводит к появлению криптантигена, полиагглютинабельности эритроцитовиактивациисистемыкомплемента.Приэтомвизбыточномколичествеэкспрессируются N-ацетиллактозаминилцерамиды, обладающие i-антигенной активностью. Возможной причиной является дефект регуляторных генов, ответственных за транскрипцию. При обследовании итальянских семей был картирован патологический ген CDAN2, расположенный на хромосоме 20 в позиции 20q11.2 (Gasparini и соавт. [45]). У больных из других этнических групп (ирландцы, англичане) выявлена другая мутация в участке сплайсинга, приводившая к наруше-

нию транскрипции гена MII (Fukuda [42],Wickramasinghe [103]).

Полиагглютинабельность NOR

Полиагглютинабельность NOR обнаружена в 2 семьях. Ген, ответственный за появление этого феномена имел доминантный тип наследования (Harris и соавт. [49], Kusnierz-Alejska и соавт. [66]). Всего было выявлено 9 индивидов в 2 поколениях, их эритроциты агглютинировались IgM-антителами 70–75 %

940