Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

Получено несколько серий моноклональных антител, распознающих Gerbich-подобные антигены на гликофорине С, расположенные вблизи области N-гликозилирования. В серологических реакциях они проявляли себя как антиGe4 (Anderson и соавт. [3],Anstee и соавт. [4, 5], Dahr и соавт. [21], Daniels и соавт. [26], Loirat и соавт. [56], Reid и соавт. [96], Smythe и соавт. [115], Telen и соавт. [123], Uchikawa и соавт. [126], Villeval и соавт. [128]). Большинство рас-

познаваемых этими антителами эпитопов содержало метионин в позиции 1, в формировании некоторых эпитопов участвовали аминокислоты в позиции 16– 23 (Reid и соавт. [96], Uchikawa и соавт. [126]).

Мышиные МКА анти-Ge2 связывались с гликофорином С (Reid и соавт. [96, 102]) или обоими гликофоринами одновременно.

Показано, что МКА анти-Ge2 распознают аминокислоты в позиции 36–39 и 31–40 (Janvier и соавт. [43], Reid и соавт. [96]). Один образц МКА анти-Ge2 ре-

агировал с гликофорином GPC.Ge, однако с эритроцитами Ge: −2, −3,4 (Gerbich) реакции не было (Janvier и соавт. [43]). Другой образец МКА анти-Ge2 класса IgM распознавал эпитоп, расположенный в последовательности 15–22 на гликофорине С, но при этом не реагировал с эритроцитами Ge: −2, −3,4 (Loirat и соавт. [55]). МКА показывали перекрестные реакции с эпитопом в последовательности 22–27, расположенной в цитоплазматическом N-терминальном домене протеина полосы 3.

Получено несколько мышиных МКА со специфичностью анти-Ge3 (Loirat и

соавт. [56, 57], Smythe и соавт. [115]).

Биологическая роль, физиологические функции

Гликофорины С и D прикреплены к цитоскелету и являются лигандом между протеинами мембраны и цитоплазмы. По данным разных исследователей, от 20 до 61 % лиц с нулевым фенотипом Gerbich (Ge: −2, −3, −4) имели эритроциты эл-

липсоидной формы (Reid и соавт. [94, 98],Anstee и соавт. [4, 5], Daniels и соавт. [30]). Мембрана эритроцитов Ge: −2, −3, −4 в связи с отсутствием гликофоринов С и D имеет пониженную упругость (Nash и соавт. [77]), вследствие чего возникает эллипсоцитоз. Описаны два брата Ge: −2, −3, −4, у котоых была хроническая гемолитическая анемия (Rountree и соавт. [107]).

Эритроциты Ge: −2, −3,4 и Ge: −2,3,4 не отличаются от обычных по форме и упругости мембраны (Anstee и соавт. [5], Reid и соавт. [93]), несмотря на отсутствие полноценных молекул гликофоринов С и D.

Физиологические функции недостающих лигандов у лиц с фенотипом Yus и Gerbich, вероятно, компенсируются гликофорин-С-подобными молекулами.

Онтогенез, распределение в тканях

Антигены Ge2 и Ge4 полностью развиты на эритроцитах к моменту рождения (Rosenfield и соавт. [106]). Они выявлены у 17–28-недельных плодов

(Race, Sanger [90]).

796

В процессе гемопоэза гликофорины С и D появляются на эритроидных клетках на ранних стадиях дифференцировки, хотя вначале их гликозилирование может быть неполным (Villeval и соавт. [128]). Гликофорин С, выявляемый моноклональными антителами BRIC4 по точке гликозилирования, был экспрессирован на 84 % клеток пуповинной крови, несущих CD34 (Daniels, Green [27]).

Гликофорины С и D представлены как на эритроидных, так и на неэритроидных клетках (Le Van Kim и соавт. [53]).

Гликофорин С присутствует на Т-лимфоцитах, в меньшей мере – на В-клетках и тромбоцитах, на гранулоцитах отсутствует (Le Van Kim и соавт. [53], Villeval и соавт. [128]).

Транскрипты гена GYPC обнаружены в эритробластах человека, эритролейкемических клеточных линиях, головном мозге, почках и печени плода (Colin и соавт. [19], High, Tanner [38]). В печени взрослых они обраруживаются только с помощью МКА BGRL-100 к С-терминальному участку гликофори-

на (King и соавт. [48]).

Эластичность и форма эритроцитов обеспечиваются субмембранным матриксом, состоящим из трех белков: спектрина, актина и протеина 4.1R (Bennett [8], Mohandas, Chasis [71], Palek, Lambert [84]). Гликофорины С и D, протеин 4.1R,

трансмембранный протеин полосы 3 (транспортер анионов), анкирин и протеин 4.2 образуют сферу, связывающую цитоскелет с мембраной клетки (Alloisio и со-

авт.[2],Hemmingисоавт.[36,37],Marfatiaисоавт.[62–64],Mueller,Morrison[73], Nunomura и соавт. [79], Owens и соавт. [83], Reid и соавт. [103]).

Гликофорины С и D связаны с протеином 4.1R через спектрин-актиновую сеть. Трипептид аргинин – гистидин – лизин в позиции 86–88 гликофорина связан с внутренней последовательностью одного из доменов протеина 4.1R величиной 30 кДа, его кодирует экзон 8 гена 4.1R. Трипептид тирозин – фенилаланин – изолейцин гликофорина С связан с PDZ-доменом протеина р55, домен D5 белка р55 – с аминокислотной последовательностью, кодируемой экзоном 10 гена 4.1R (Hemming и соавт. [36, 37], Marfatia и соавт. [62–64], Nunomura и соавт. [79]).

Протеин 4.1 связывает кальций-модулин, поэтому повышенная концентрация ионов Са2 + ослабляет связь гликофорина С с протеином р55 (Nunomura и соавт. [79]). Протеин 4.1, таким образом, играет важную роль в формировании общей пространственной структуры: гликофорин С – протеин 4.1R – белок р55.

На одном эритроците присутствует около 200 тыс. молекул протеина 4.1R, примерно столько же, сколько имеется гликофоринов обоих типов (Smythe и соавт. [115]). У больных с наследственным эллиптоцитозом содержание протеина 4.1R уменьшено, количество гликофоринов С и D редуцировано на 70–90 %,

отмечается дефицит белка р55 (Alloisio и соавт. [1, 2], Serjeantson и соавт. [110], Sondag и соавт. [116]). На дефицитных по гликофоринам С и D эритроцитах [фенотип Leach (Ge: −2, −3, −4)] протеин 4.1R редуцирован на 25 %, содержание белка р55 снижено на 98 % (Alloisio и соавт. [2], Hemming и соавт. [36]).

797

Гликофорины С и D, подобно гликофоринам А и В, содержат сиаловые кислоты и определяют гликокаликс – взаимодействие клеток с внешней средой. Хотя основной функцией гликокаликса является защита клетки от проникновения болезнетворных микроорганизмов, гликофорины С и D, наоборот, являются рецепторами для вирусов гриппа (Ohyama и соавт. [80]) и возбудителей малярии

(Mayer и соавт. [65], Pasvol и соавт. [85]).

Дефицит или отсутствие в эритроцитах гликофоринов С и D делает эритроциты менее распознаваемыми для плазмодия малярии. Так, уровень инвазии эритроцитов Ge: −2, −3, −4 малярийным плазмодием Plasmodium falciparum составлял 57 % от уровня инвазии эритроцитов Ge:2,3,4 (Pasvol и соавт. [85]). Уровень инвазии эритроцитов Ge: −2, −3,4 был обычным (Mayer и соавт. [65]). Лиганд BAEBL, расположенный на малярийном плазмодии, не распознавал эритроциты, обработанные сиалидазой или трипсином. Его связывание с эри-

троцитами Ge: −2,3,4 и Ge: −2, −3,4 было снижено (Mayer и соавт. [65]). Лиганд

BAEBL обладает тропизмом к ЕВА-175, последний является рецептором для Plasmodium falciparum на гликофорине А. Вместе с тем связывание рецептора BAEBL с эритроцитами En(a −), также дефицитными по содержанию гликофорина А, было нормальным.

Не исключено, что Gerbich-отрицательный фенотип дает селективные преимущества его носителям, обеспечивая защиту от малярийной инвазии. Очевидно, этим можно объяснить высокую частоту людей Ge: −2, −3,4 в Папуа – Новой Гвинее, эндемичной по малярии.

Список литературы

1.Alloisio N., Morle L., Bachir D. et al. Red cell membrane sialoglycoprotein β in homozygous and heterozygous 4.1(–) hereditary elliptocytosis // Biochem. BiophysActa. – 1985. – V. 816. –

P.57–62.

2.Alloisio N., Venezia N.D., Rana A. et al. Evidence that red blood cell protein p55 may participate in the skeleton-membrane linkage that involves protein 4.1 and glycophorin C // Blood. – 1993. – V. 82. – P. 1323–1327.

3.Anderson S.F., McKenzie J.L., McLouglin K. et al. The inheritance of abnormal sialoglycoproteins found in a Gerbich-negative individual // Pathology. – 1986. – V. 18. –

P.407–412.

4.Anstee D.J., Parsons S.F., Ridgwell K. et al. Two individuals with elliptocytic red cells apparently lack three minor erythrocyte membrane sialoglycoproteins // Biochem. J. – 1984. – V. 218. – P. 615–619.

5.Anstee D.J., Ridgwell K., Tanner M.J.A. et al. Individuals lacking the Gerbich blood-group antigen have alterations in the human erythrocyte membrane sialoglycoproteins β and γ // Biochem. J. – 1984. – V. 221. – P. 97–104.

6.BarnesR.,LewisT.L.T.Arareantibody(anti-Ge)causinghaemolyticdiseaseofthenewborn // Lancet. – 1961. – V. ii. – P. 1285–1286.

7.Beattie K.M., Sigmund K.E.AGe-like autoantibody in the serum of a patient receiving gold therapy for rheumatiod artritis // Transfusion. – 1987. – V. 27. – P. 54–57.

8.Bennett V. The spectrin-actin junction of erythrocyte membrane skeletons // Biochim. Biophys.Acta. – 1989. – V. 988. – P. 107–121.

9.Bloomfield L., Rowe G.P., Green C.TheWebb (Wb) antigen in SouthWales donors // Hum. Hered. – 1986. – V. 36. – P. 352–356.

798

10.Booth P.B., Albrey J.A., Whittaker J., Sanger R. Gerbich blood group system: a useful genetic marker in certain Melanesians of Papua and New Guinea // Nature. – 1970. –

V.228. – P. 462.

11.Booth P.B., McLouglin K. The Gerbich blood group system, especially in Melanesians // Vox Sang. – 1972. – V. 22. – P. 73–84.

12.ChandanayingyongD.,BejrachandraS.,MetasetaP.,PongsatapornS.FurtherstudyofRh, Kell, Duffy, P, MN, Lewis and Gerbich blood groups of theThais // S.E.Asia J.Trop. Med. Public Health. – 1979. – V. 10. – P. 209–211.

13.ChangS.,ReidM.E.,ConboyJ.etal.Molecularcharacterizationoferythrocyteglycophorin C variants // Blood. – 1991. – V. 77. – P. 644–648.

14.Clark A.L., Dorman S.A. Anti-Ls a: case study of an antibody to a low-incidence antigen // Transfusion. – 1986. – V. 26. – P. 368–369.

15.Cleghorn T.E., Contreras M., Bull W. The occurrence of the red cell antigen Ls a in Finns [Abstract] // 14-th Cong. Int. Soc. Blood Transfus. – 1975. – P. 47.

16.ColinY.,JoulinV.,LeVanKimC.etal.Characterizationofanewerythroid / megakaryocytespecific nuclear factor that bins the promoter of the housekeeping human glycophorin C gene // J. Biol. Chem. – 1990. – V. 265. – P. 16729–16732.

17.Colin Y., Le Van Kim C. Gerbich blood groups minor glycophorins // Blood Cell Biochemistry. Vol. 6. Molecular Basis of Major Human Blood Group Antigens / Cartron J.-P., Rouger P. eds. – NewYork: Plenum Press, 1995. – P. 331–350.

18.Colin Y., Le Van Kim C., Tsapis A. et al. Human erythrocyte glycophorin C: gene structure and rearrangement in genetic variants // J. Biol. Chem. – 1989. – V. 264. – P. 3773–3780.

19.Colin Y., Rahuel C., London J. et al. Isolation of cDNA clones and complete amino acid sequence of human erythrocyte glycophorin C // J. Biol. Chem. – 1986. – V. 261. –

P.229–233.

J.Biochem. – 1982. – V. 125. – P. 57–62.

21.Dahr W., Blanchard D., Kiedrowski S. et al. High-frequency antigens of human erythrocyte membrane sialoglycoproteins. VI. Monoclonal antibodies reacting with the N-terminal domain of glycophorin C // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. – 1989. – V. 370. – P. 849–854.

22.Dahr W., Kiedrowski S., Blanchard D. et al. High frequency antigens of human erythrocyte membrane sialoglycoproteins. V. Characterization of the Gerbich blood group antigens: Ge2 and Ge3 // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. – 1987. – V. 368. – P. 1375–1383.

23.Dahr W., Moulds J., Baumeister G. et al. Altered membrane sialoglycoproteins in human erythrocytes lacking the Gerbich blood group antigens // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. – 1985. – V. 366. – P. 201–211.

24.DanielsG.L.HumanBloodGroups.–2-nded.–Oxford:BlackwellScience,2002.–560 p.

25.Daniels G.L. Studies on Gerbich negative phenotypes and Gerbich antibodies [Abstract] // Transfusion. – 1982. – V. 22. – P. 405.

26.DanielsG.L.,BantingG.,GoodfellowP.Amonoclonalantibodyrelatedtothehumanblood group Gerbich // J. Immunogenet. – 1983. – V. 10. – P. 103–105.

27.Daniels G.L., Green C. Expression of red cell surface antigens during erythropoesis // Vox Sang. – 2000. – V. 78 (Suppl. 1). – P. 149–151.

28.Daniels G.L., King M.-J., Avent N.D. et al.Apoint mutation in the GYPC gene results in the expression of the blood groupAn a antigen on glycophorin D but not glycophorin C: further evidence that glycophorin D is a product of the GYPC gene // Blood. – 1993. –

V.10. – P. 3198–3203.

29.Daniels G.L., Reid M.E., Anstee D.J. et al. Transient reduction in erythrocyte membrane sialoglycoprotein β associated with presence of elliptocytes // Brit. J. Haemat. – 1988. –

V.70. – P. 477–481.

799

30.Daniels G.L., Shaw M.A., Judson P.A. et al. A family demonstrating inheritance of the Leach phenotype: a Gerbich-negative phenotype associated with elliptocytosis // Vox Sang. – 1986. – V. 50. – P. 117–121.

31.DiNapoliJ.,GigrasA.,DiggsE.etal.SurvivalofGe +redcellsinapatientwithanti-Ge1,2: data from 51Cr, flow cytometric, IgG subclass, and monocyte erythrophagocytosis assays [Abstract] // Transfusion. – 1986. – V. 26. – P. 545.

32.El-Maliki B., Blanchard D., Dahr W. et al. Structural homology between glycophorins C and D of human erythrocytes // Eur. J. Biochem. – 1989. – V. 183. – P. 639–643.

33.Furthmayr H. Glycophorins A, B, C: a family sialoglycoproteins – isolation and preliminary characterization of trypsin derived peptides // J. Supramolec. Struct. – 1978. – V. 9 – P. 79–95.

34.Furuhjelm U., Nevanlinna H.R., Gavin J., Sanger R. A rare blood group antigen An a

(Ahonen) // J. Med. Genet. – 1972. – V. 9. – P. 385–391.

35.Gottsche B., Salama A., Mueller-Eckhardt C. Autoimmune hemolytic anemia associated with an IgAautoanti-Gerbich // Vox Sang. – 1990. – V. 58. – P. 211–214.

36.Hemming N.J., Anstee D.J., Mawby W.J. et al. Localization of the protein 4.1-binding site on human erythrocyte glycophorins C and D // Biochem. J. – 1994. – V. 299. – P. 191–196.

37.Hemming N.J., Anstee D.J., Staricoff M.A. et al. Identification of the membrane attachment sites for protein 4.1 in the human erythrocyte // J. Biol. Chem. – 1995. – V. 270. – P. 5360–5366.

38.High S., Tanner M.J.A. Human erythrocyte membrane sialoglycoprotein β: the cDNA sequence suggests the absence of a cleaved N-terminal signal sequence // Biochem. J. – 1987. – V. 243. – P. 277–280.

39.High S., Tanner M.J.A., Macdonald E.B., Anstee D.J. Rearrangements of the red-cell membrane glycophorin C (sialoglycoprotein β) gene: a further study of alterations in the glycophorin C gene // Biochem. J. – 1989. – V. 262. – P. 47–54.

40.Ikemoto S., Nakajima H., Furuhata T.TheWebb (Wb) blood antigen among the Japanese // Proc. Jpn.Acad. – 1964. – V. 40. – P. 432–433.

41.Issitt P.D., Anstee D.J. Applied Blood Group Serology. – 4-th ed. – Durham, NC, USA: Montgomery Sc. Publ., 1998. – 1208 p.

42.Issitt P.D., Gutsgell N.S., Bonds S.B., Wallas C.H.An antibody that suggests an association between the Rh and Gerbich antigen-bearing red cell membrane components [Abstract] // Transfusion. – 1988. – V. 28. – 20S.

43.Janvier D., Veaux S., Benbunan M. New murine monoclonal antibodies directed against GlycophorinsCandD,haveanti-Ge2specificity//VoxSang.–1998.–V.74.–P.101–105.

44.Johnson P., Daniels G.Amutation analysis on GYPC, the gene encoding the Gerbich blood group antigens // Transfus. Med. – 1997. – V. 7. – P. 239–244.

45.Jorgensen J., Drachmann O., Gavin J. Duch, Dh a: a low frequency red cell antigen // Hum. Hered. – 1982. – V. 32. – P. 73–75.

46.King M.-J. Structure, polymorphisms and biological role of glycophorins A, B, C and D // ConsequencesofGeneticPolymorphismsandVariation/KingM.-J.ed.–London:Imperial College Press, 2000. – P.149–192.

47.KingM.J.,AventN.D.,MallinsonG.,ReidM.E.PointmutationintheglycophorinCgeneresults intheexpressionofthebloodgroupantigenDh a //VoxSang.–1992.–V.63.–P.56–58.

48.King M.-J., Holmes C.H., Mushens R.E. et al. Reactivity with erythroid and non-erythroid tissues of a murine monoclonal antibody to a synthetic peptide having amino acid sequence common to cytoplasmic domain of human glycophorins C and D // Brit. J. Haemat. – 1995. – V. 89. – P. 440–448.

49.King M.-J., Kosanke J., Reid M.E. et al. Co-presence of a point mutation and a deletion of exon3intheglycophorinCgeneandconcomitantproductionofaGerbich-relatedantibody // Transfusion. – 1997. – V. 37. – P. 1027–1034.

800