Материал: Донсков С.И., Мороков В.А. Группы крови человека. Руководство по иммуносерологии

На формирование антигенов Le a и Le b, а также антигенов, причисленных к системе Lewis в качестве коллекции – Le d, Le c, A1Le b и других, большое влияние оказывают гены ABО и H.

ГеныLele(Lewis),Sese (секреции),АВО(группкрови)иHh (прекурсорныхструктур)тесновзаимодействуютдругсдругомвпроцессесинтезаантигеновуказанных систем,врезультатечегоантигеныLewis,ABОиH,присутствующиенаклеточных элементах крови (эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах), а также в жидкостях организмачеловека,представляютсобойструктурнородственнуюгруппу.

Аллелем гена Le считается le – молчащий ген. Лица le / le не вырабатывают антигенов Le a и Le b и имеют фенотип Le(a −b −).

Третий антиген – Le d, имеющий отношение к системе Lewis, обнаружен М.И. Потаповым [8, 10]. Антитела анти-Le d были получены им иммунизацией коз слюной лиц ОLe(a −b + ) выделителей. Козьи сыворотки после адсорбции эритроцитами ОLe(a +b −) содержали сильные антитела анти-Le b, агглютинирующие эритроциты Le(a −b + ), и одновременно антитела, реагирующие с эритроцитами Le(a −b −), однако не со всеми. Реакцию наблюдали только с эритроцитами лиц Le(a −b −) невыделителей. С эритроцитами Le(a −b −) выделителей антитела не реагировали. На основании полученных данных М. И. Потапов не только открыл новыйантиген,названныйимLe d,ноипришелквполнеобоснованномузаключению осуществованиичетвертогоантигенасистемыLewis–Le c,которыйследуетискать наэритроцитахLe(a −b −)выделителейгруппоспецифическихсубстанций.

Вскоре после этого антитела анти-Le c именно с такой серологической характеристикой были обнаружены Gunson и Latham [95] в сыворотке женщины, имевшей в анамнезе 1 трансфузию и 4 беременности, а годом позже такие же анти-Le c-антитела получил М.И. Потапов [7, 9], иммунизируя коз слюной лиц Le(a −b −) невыделителей.

Поскольку антигены Le d и Le c присутствуют на эритроцитах, лишенных Le a и Le b, т. е. фенотипически с ними связаны, их относят к коллекции Lewisотрицательных [Le(a −b −)] эритроцитов.

Andresen и Jordal [19, 122, 123] описали антитела анти-Le x. Эти антитела реагируют как с эритроцитами Le(a + ), так и Le(b + ) и представляют собой комбинацию антител анти-Le a + Le b, которую, однако, не удается разделить дифференциальной адсорбцией эритроцитами Le(a +b −) и Le(a −b + ). Считается (Jordal [122]), что анти- телаанти-Le x (анти-Le a + Le b)выявляютантигенLe x,присутствующийнаэритроци- тахноворожденных,апоследние,какизвестно,лишеныантигеновLe a иLe b[15,39, 122,124].Действительно,эритроцитыноворожденныхагглютинируютсявсемисы- вороткамианти-Le x,новтожевремяпрактическинереагируютсмоноспецифиче- скими сыворотками анти-Le a и анти-Le b, за исключением очень активных сыворо- токанти-Le a,используемыхвнепрямойантиглобулиновойпробе[122,218].

К настоящему времени известно 14 антигенов Lewis (табл. 9.1), 6 из которых

(Le a, Le b, Le x, Le bH,A1Le b и BLe b) составляют собственно систему Lewis, 8 (Le d, Le c, Le bL,A1Le d, BLe d, Le s, Le ns и ILe bH) условно отнесены к ней как коллекция.

556

* по Daniels и соавт. [63],

« – » – номер ISBT антигенам Le bL,A1Le d и т. д. не присвоен.

Особенности антигенов Lewis

Вскоре после открытия антигена Le a Grubb [91, 92] и Brendemoen [42] обнаружили, что слюна лиц, чьи эритроциты типировали как Le(a + ), выраженно ингибировала сыворотки анти-Le a. Grubb [93] высказал предположение, что группа крови Le(a + ) зависит от присутствия антигена Le a в слюне. Из наблюдений следовало, что Lewis – это система антигенов слюны (и плазмы), а не эритроцитов.

Уместно подчеркнуть, что фенотип Lewis устанавливают и записывают в документы на основании того, какие антигены найдены на эритроцитах, но не в секретах обследуемого лица. Такой порядок принят в учреждениях службы крови. Исключениесоставляютсудебно-медицинскиеучреждения,гдегрупповыесвойства крови часто определяют не по эритроцитам, а на основании исследования следов крови,выделенийорганизма,перхоти,волосидругихвещественныхдоказательств

В 1950 г. Grubb писал [93] об антигенах Lewis как о водорастворимых мукоидах, подчеркивая, что антиген Le a может быть удален с эритроцитов Le(a + ) отмыванием.

Как установили Andersen [14], Morgan [175], Watkins [234], Ceppellini [52] и

многиедругиеисследователи[120,137,195],антигеныLewisвотличиеотостальных групповых антигенов эритроцитов не являются антигенами эритроцитов, а адсорбируются на них из плазмы. В этом главная особенность системы Lewis.

Sneath и Sneath [211] нашли, что эритроциты Le(a −b −) могут менять фенотип на Le(a + ) и Le(b + ) после инкубации их в соответствующей плазме (табл. 9.2),

557

а Watkins [234] установил, что эритроциты, получившие Le a или Le b из плазмы, могут утрачивать эти антигены, если их поместить в плазму лица Le(a −b −).

Таблица 9.2

Замена антигенов Lewis на эритроцитах после инкубации в плазме доноров, имеющих другой фенотип Lewis*

* по Sneath и Sneath [211] и Schenkel-Brunner [203].

Эти находки были дополнены Mäkelä и соавт. [155], которые обнаружили, что слюна приводит к эффекту трансформации фенотипа Lewis, как и плазма.

Утрата антигенов Lewis может происходить не только in vitro, но и in vivo. Mollison и соавт. [173] отметили, что эритроциты Le(b + ), перелитые реципиенту Le(a −b −), относительно быстро исчезают из кровяного русла, и их не находят у реципиента уже через 1–2 недели после трансфузии. Однако исчезновение эритроцитов Le(b + ) из кровотока не является следствием их разрушения. Используя различия по антигенным маркерам (например, донор M – реципиент N и др.) или радиоактивную метку Cr51, можно убедиться, что перелитые эритроциты циркулируют в кровяном русле реципиента продолжительное время. Отсутствие эритроцитов Le(b + ) свидетельствует лишь о том, что антиген Le b перешел в плазму с поверхности перелитых клеток, и они приобрели фенотип Le(a −b −).

В настоящее время считается установленным, что субстанции Lewis фиксируются к мембране эритроцитов из плазмы в виде гликосфинголипидов (Marcus, Cass [157]). В слюне они присутствуют в виде гликопротеинов

(Schenkel-Brunner [203]).

Levine и Celano [145] показали, что предварительная обработка эритроцитов дубильной кислотой (таннином) усиливает адсорбцию антигенов Lewis из слюны, однако эта реакция неспецифична, поскольку таннизированные эритроциты легко адсорбируют на своей поверхности другие мукоиды.

Напротив, протеолитические ферменты усиливают специфическое связывание антигенов Lewis с одноименными антителами, что по сей день использут для идентификации Lewis-антигенов и Lewis-антител.

Mäkeläисоавт.[155]изучилитрансформациюэритроцитовLe(a −b −)вLe(a + )

558

и Le(b + ) при инкубации в плазме, содержащей субстанции Le a или Le b, и нашли, что ферменты плазмы не принимают участия в фиксации антигенов Lewis к эри- троцитарноймембране–этотпроцесспредставляетсобойпассивнуюадсорбцию.

Публикации, появившиеся вслед за открытием Le a, характеризуют систему Lewis как сложную, не укладывающуюся в привычные представления о групповой дифференцировке крови человека. Многие годы не находили объяснения некоторые парадоксы, связанные с этой системой.

Andresen [15] первым обратил внимание на то, что родители Le(a −) имели детейкакLe(a −),такиLe(a + ),ивсвязисэтимполагал,чтопередачаLe a понаследству носит рецессивный характер. Внешне это выглядело именно так (табл. 9.3), поскольку браки Le(a + ) × Le(a + ), хотя и редко, но давали потомство Le(a + ) [55, 140, 202], а браки Le(b + ) × Le(b + ) давали потомство Le(b + ) и Le(b −) [54, 202].

УродителейLe(а + )×Le(а + )детисфенотипомLe(а −)бываютредко.Уродителей Le(a −)×Le(a −)детисфенотипомLe(а + )составляют11,2 %.Присмешанныхбраках

Le(а + )×Le(a −)детисфенотипомLe(а + )составляют33,6 %,сфенотипомLe(a −)–66,3 %.

Ясность в сложившееся несоответствие внесли исследования Grubb [92]. Оказалось, что результат определения Le a в эритроцитах не всегда отражает истинный Lewis-фенотип обследуемого, поскольку Le a и Le b на эритроцитах могут отсутствовать, но при этом быть хорошо выраженными в слюне.

Многие авторы подтвердили выводы Grubb экспериментально, проследив характер наследования Le a и Le b в семьях и показав, что антигены Lewis не относятся к рецессивным признакам, а как все другие групповые антигены крови наследуются кодоминантно (Ceppellini, Siniscalco [55]; Ceppellini и соавт. [54], Lamm и соавт. [138],Andresen и соавт. [18], Jordal [123], Greenwalt [87]).

Длительное время оставался непонятным тот факт, что некоторые сыворотки анти-Le b проявляют высокую активность только в том случае, если эритроциты, взятые для исследования, имеют группу О или А2 [92, 166, 201]. Другие сыворотки анти-Le b, как установил Brendemoen [40], лучше выявляют Le b в эритроцитах А1. Упомянутыекатегориианти-Le b-антителболееподробнобудутрассмотреныниже.

559

ВнастоящеевремясформироваласьстройнаяконцепциясистемыLewis,сфор-

мулированная Grubb [92], Ceppellini [53], Ceppellini и соавт. [54], Race и Sanger [197] и существенно дополненная современными молекулярно-биологическим исследованиями Schenkel-Brunner [203]. Суть ее заключается в том, гены Lewis относятся к системе секреторных генов, запускающих синтез соответствующих олигосахаридов в плазме и других жидкостях организма. Адсорбция олигосахаридов Lewis на эритроцитах − вторичный процесс.

Согласно этой концепции, поддерживаемой многими исследователями, гены Le

иSe тесновзаимодействуют,новместестемдругсдругомнесцеплены(табл.9.4).

Вчастности, при комбинации как минимум одного гена Le и одного Se индивиды являются выделителями субстанций ABH и Lewis и имеют фенотип

Le(a −b +c −d −).

Таблица 9.4

Антигены Lewis в слюне и на эритроцитах у лиц с различными комбинациями генов Lewis и Секреции

В отсутствие гена Se (комбинация Le / se)ABH-субстанции не выделяются, но сохраняется секреция вещества Le a. Фенотип таких индивидов Le(a +b −c −d −).

При наличии гена Se и отсутствии Le (комбинация le / Se) индивиды имеют фенотип Le(a −b −c −d + ), выделяют АВН-субстанции и некоторое количество субстанции Le bH, структурно близкой к веществам Н и Le d.

Антиген Le c обнаруживают на эритроцитах, если индивид не имеет генов Se и Le(комбинация le / se). В этом случае антигены АВН и Lewis не вырабатываются и прекурсорная субстанция, представляющая собой олигосахаридные цепи 1 типа, присутствует в секретах в чистом (не измененном) виде.

Анализируя табл. 9.4 можно сделать вывод, что Le a и Le b являются продуктом генов Le,se и Le,Se, а Le c и Le d − продуктом генов le,se и le,Se. Graham и соавт. [86] убедительно показали, что это не так. Их рассуждение сводилось к следующему: если продукция Le a и Le c обусловлена геном Le и le в отсутствие гена Se, а Le b и Le d  − геном Le и le в присутствии Se, то лица, гетерозиготные по Le и le несекреторы, должны иметь эритроциты Le(a +b −c +d −),

560