Автореферат: Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

На I этапе изучили частоту сочетанной функциональной аноректальной патологии у больных СРК-З, предикторы ее развития, оценили эффективность стандартных схем лечения и БФТ. На II этапе изучили частоту, особенности клинической картины, механизмы развития сочетанной патологии пищевода у больных СРК, оценили эффективность терапии рабепразолом у больных ГЭРБ в сочетании с СРК. Недостаточная эффективность лечения рабепразолом у трети больных с перекрестом ГЭРБ, СРК, ФД явилась причиной поиска новых терапевтических походов, повышающих эффективность лечения данной группы пациентов. В исследовании изучено влияние терапии спазмолитиком пинаверия бромидом в комбинации с прокинетиком итоприда гидрохлоридом и эрадикации Нр-инфекции на клинические симптомы, качество жизни и функциональное состояние ЖКТ у данной группы больных. На III этапе изучили частоту СИБР и уровень ФК у больных СРК и здоровых лиц. Определили взаимосвязь между особенностями клинической картины, функциональным состоянием кишечника и воспалением СО ТОПК у больных СРК в сочетании с СИБР. Оценили эффективность комбинированной терапии мебеверином, лактулозой, рифаксимином и пробиотиками на клинические симптомы, эрадикацию СИБР, уровень ФК и частоту рецидивов у больных СРК в сочетании с СИБР в сравнении со стандартными схемами терапии.

Клиническую симптоматику СРК и сочетанных заболеваний изучили с помощью специальных шкал. Для оценки выраженности абдоминальной боли, вздутия живота, боли и тяжести в эпигастрии использовали ВАШ длиной 100 мм (Miller L.E., 2014). Форму стула определили с помощью Бристольской шкалы (Longstreth G.F. et al, 2006). Для оценки степени тяжести СРК использовали опросник IBS-SS (Francis C.Y. et al, 1997). Степень тяжести и общий бал запора изучили с помощью шкалы CSS (Palsson O.S. et al, 2008). Для оценки симптомов ГЭРБ использовали опросник GerdQ (Jones R. et al, 2009). Качество жизни изучили с помощью опросника SF-36 (Ware J.E. et al, 2000). Двигательную функцию пищевода и сенсомоторную аноректальную функцию изучили с помощью стационарной манометрии на аппаратном устройстве PC Polygraf (Synectics Medical, Швеция). У всех пациентов рассчитали дефекационный индекс (отношение ректального давления во время натуживания к остаточному давлению в области НАС) (Rao S.S., 2008). Диагностику СИБР и оценку времени оральноцекального транзита провели с помощью ВДТ с лактулозой на аппаратном устройстве «Gastro+Gastrolyzer, Bedfont Scientific Ltd, Kent, UK». Диагностическим критерием СИБР считали двухступенчатое повышение уровня Н2 в выдыхаемом воздухе или увеличение уровня Н2?12 ppm в течение первых 30-60 минут (Полуэктова Е.А. и соавт., 2014). Двухсуточный внутрипищеводный и интрагастральный мониторинг рН выполнили с помощью аппарата «Digitrapper Mk III, Synectics Medical». Всем пациентам провели ЭГДС с определением степени повреждения СО пищевода по Лос-анджелесской классификации (Lundell L.R. et al, 1999). Для оценки воспалительных изменений в ТОПК выполнили колоноилеоскопию с осмотром ТОПК и прицельным забором материала из этого отдела с последующим гистологическим исследованием. Для определения инфицированности H. pylori провели быстрый уреазный тест и исследование кала на антиген H. pylori. Количественное определение ФК выполнили иммуноферментным анализом (ELISA) с помощью стандартных наборов. БФТ с трансанальной стимуляцией провели с помощью портативного аппаратного устройства BF-107 (Vitacon, Норвегия) в течение 40-50 мин. с частотой 1 р/нед N 4-7. Динамику клинических симптомов, уровня качества жизни, показателей внутрипищеводной и аноректальной манометрии, уровня ФК, показателей ВДТ изучили до и через 1-3 мес. после окончания терапии. Через 6-18 мес. после завершения терапии повторно оценили клинические симптомы СРК.

Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel), Biostat-2000. Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (Х±mx), при ассиметричном распределении показателей - в виде медианы с расчетом 25 и 75 квартилей (Ме (25;75)). Категориальные переменные показаны в %. Достоверность различий количественных переменных определена по кри-терию t Стьюдента, при наличии двух зависимых групп - по методу Вилкоксона, более двух независимых групп - по критерию Крускалла-Уоллиса. В случае повторных измерений использован парный критерий Стьюдента. Для непараметрических признаков применен критерий ч2. При анализе зависимостей использован коэффициент корреляции Пирсона (r) или ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали достоверными при р<0,05. При множественных сравнениях использован метод Бонферрони. Суммарная площадь под кривой ВДТ определена методом трапеций. Для вычисления ОШ проведено построение таблицы сопряженности с расчетом 95% ДИ.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

По данным литературы треть больных СРК-З не удовлетворена проводимой терапией (Mьller-Lissner S. et al, 2013). Возможной причиной низкой эффективности фармакотерапии у больных СРК-З является сочетанная функциональная аноректальная патология, дифференцировать которую на основании клинических данных достаточно сложно (Bellini M. et al, 2015). Обследовано 122 больных СРК-З (102 женщин, средний возраст 36,5±1,8 лет) и 23 здоровых добровольца (22 женщины, средний возраст 37,5±2,2 лет). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и ИМТ (р>0,05). По данным аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона у 35 (28,7%) больных СРК-З выявлена сочетанная ДД 1 типа (Rao S.S., 2008). У больных СРК-З+ДД в отличие от СРК-З и здоровых лиц отмечено замедление оральноцекального транзита (табл. 2). У всех больных СРК-З и СРК-З+ДД диагностированы нарушения ректальной сенсорной функции в виде низкого уровня максимально переносимого объема и сниженной податливости к растяжению баллоном (табл. 3).

Таблица 2. Оральноцекальный транзит у больных 2 групп, здоровых лиц

Таблица 3. Ректальная сенсорная функция у больных 2-х групп, здоровых лиц

Сочетанная ДД способствовала формированию более тяжелых запоров у больных СРК-З. Общий балл запора у пациентов СРК-З+ДД был достоверно выше, чем у больных СРК-З (4,3±0,2 и 3,5±0,2, соответственно, р=0,020), частота стула - значимо ниже (1,2±0,2 и 2,8±0,2 р/нед, р<0,0001). Тяжесть запора по шкале CSS у пациентов СРК-З+ДД составила 12,4±1,2 балла в сравнении с 8,6±0,7 баллами у больных СРК-З (р=0,005). Пациенты СРК-З+ДД в 6 раз чаще, чем больные СРК-З, использовали мануальные манипуляции во время дефекации (в 25,7 и 4,6% случаев, р=0,002). Выраженность абдоминальной боли, частота и тяжесть метеоризма достоверно не различались между группами (р>0,05). Качество жизни у больных СРК-З+ДД было ниже, чем у больных СРК-З, но различия не достоверны (p>0,05). Значимыми предикторами ДД у больных СРК-З явились тяжесть запора >11 баллов (ОШ 9,68, 95%ДИ 3,95-23,73 р<0,0001), применение мануальных манипуляций во время дефекации (ОШ 7,18, 95% ДИ 2,04-25,26, р=0,002), анамнез СРК-З ?10 лет (ОШ 4,77, 95% ДИ 2,06-11,06, р<0,0001).

В течение 2,8±0,1 мес. больные 2-х групп получали комбинированную фармакотерапию, включавшую мебеверин 0,4 г/сут. или пинаверия бромид 0,2 г/сут., и лактулозу в индивидуально подобранной дозе. Средняя доза лактулозы в группе СРК-З+ДД составила 49,4±5,7 мл, в группе СРК-З -25,3±4,3 мл, р=0,003. Пациентам с отсутствием стула в течение 48 ч. дополнительно назначали свечи с глицерином. Если стул отсутствовал в течение 72 ч., рекомендовали выполнить очистительную клизму, а при отсутствии стула 96 ч. назначали бисакодил 0,01 г per os. Больные СРК-З+ДД достоверно чаще использовали свечи с глицерином, клизмы и бисакодил, чем пациенты с СРК-З (р<0,0001). После лечения у 60% больных обеих групп отмечено уменьшение частоты и выраженности метеоризма, абдоминальной боли (р>0,05). У 69% больных СРК-З увеличилась частота стула с 3,6±0,1 до 5,8±0,1 р/нед (р<0,0001), улучшилась форма стула, снизился общий балл и тяжесть запора (р<0,0001), что привело к повышению качества жизни. У больных СРК-З с положительной клинической динамикой отмечалось уменьшение времени орально-цекального транзита (с 124,7±2,5 до 114,9±2,3 мин., р=0,010), повышение уровня максимально переносимого объема (до 222,0±10,2 мл, р<0,0001) и податливости к растяжению (до 11,4±1,6 мл/мм. рт. ст., р<0,0001). У больных СРК-З+ДД частота и форма стула, общий балл и тяжесть запора после лечения не изменились (р>0,05), сохранялись манометрические признаки ДД, замедление времени орально-цекального транзита. Персистенция симптомов запора на фоне нарушенной функции кишечника сопровождалась низким уровнем качества жизни больных СРК-З+ДД. Следует отметить, что устойчивый к фармакотерапии запор отмечался не только у пациентов СРК-З+ДД, но и у 27 (31%) больных СРК-З без ДД. У данной группы больных частота стула после лечения не изменилась (1,1±0,1 р/нед, р=0,563), сохранялись длительные натуживания во время дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника. Для уточнения патофизиологических механизмов развития рефрактерного запора мы сравнили исходные показатели аноректальной манометрии у больных СРК-З без ДД с соответствующими показателями здоровых лиц и больных СРК-З+ДД. В отличие от здоровых лиц, у больных СРК с рефрактерным запором выявлен гипертонус НАС и недостаточное его расслабление во время натуживания (группа СРК-З+дисф. НАС) (табл. 4). При этом дисфункция НАС не соответствовала общепринятым критериям функционального расстройства дефекации (Rao S.S., 2008), но могла быть причиной рефрактерных запоров у больных СРК.

Таблица 4. Манометрические особенности функции НАС у больных СРК-З с дисф. НАС в сравнении с больными СРК-З+ДД и здоровыми лицами

Время орально-цекального транзита у больных СРК-З+дисф. НАС и СРК-З+ДД достоверно не различалось (147,4±6,0 и 145,0±5,2 мин, соответственно, p=0,763). Пациенты 2-х групп были сопоставимы по возрасту, полу, давности СРК-З, частоте и тяжести большинства клинических симптомов. Но пациенты СРК-З+ДД, в отличие от больных СРК-З+дисф. НАС, имели более плотную консистенцию стула по Бристольской шкале (1,3±0,10 в сравнении с 1,6±0,05, р=0,017) и достоверно чаще применяли мануальные манипуляции во время дефекации (в 25,7% случаев в сравнении с 3,7%, р=0,033). Таким образом, у всех больных СРК с рефрактерным запором по данным аноректальной манометрии диагностировано нарушение функции НАС, которое в 56,5% случаев соответствовало Римским критериям ДД (Rao S.S., 2008). По мнению S.K. Ratuapli (2013), в современных классификациях не отражены все возможные варианты функциональной аноректальной патологии. Мы склонны рассматривать выявленную дисфункцию НАС у больных СРК как неклассифицируемый вариант функционального расстройства дефекации. Общность механизмов развития позволила нам провести больным 2-х групп БФТ для лечения рефрактерных запоров. Всем пациентам выполнили 5,8±0,5 сеансов БФТ. После завершения БФТ пациентов наблюдали в течение 15 мес. БФТ считали эффективной при повышении частоты стула >3 р/нед. Эффективность БФТ через 15 мес. составила 62,9% в группе СРК-З+дисф. НАС, 57,1% в группе СРК-З+ДД (р=0,795). У больных 2-х групп отмечено достоверное уменьшение общего балла и тяжести запора, частоты и тяжести метеоризма, абдоминальной боли (табл. 5). У 76,5% больных СРК-З+дисф. НАС и 55% больных СРК-З+ДД уменьшились длительные натуживания, у 75% больных СРК-З+ДД и 88,2% больных СРК-З+дисф.НАС - чувство неполного опорожнения кишечника, у 77,7% больных СРК-З+ДД и всех больных СРК-З+дисф. НАС - потребность в мануальных манипуляциях. Межгрупповые различия после БФТ в доле пациентов с клиническим эффектом не-достоверны (р>0,05). У больных с улучшением отмечено достоверное повышение качества жизни. После успешной БФТ у пациентов 2-х групп вы-явлено улучшение функции НАС. У больных СРК-З+ДД базальное давление НАС уменьшилось с 59,1±5,4 до 39,2±1,3 мм рт. ст. (р<0,0001). Давление в области НАС при натуживании снизилось до 22,3±3,5 мм рт. ст. Процент релаксации НАС составил 43,1±1,1%. Наблюдалось достоверное повышение дефекационного индекса с 1,1±0,1 до 3,8±0,3, р<0,0001. У больных СРК-З+дисф. НАС отмечено уменьшение остаточного давления в области НАС при натуживании с 29,9±2,4 до 12,3±2,1 мм рт. ст. (р=0,004).

Процент релаксации НАС повысился с 47,5±1,9 до 67,5±1,7% (р=0,005). Базальный тонус НАС снизился с 56,9±3,8 до 37,9±1,4 мм рт. ст. (р<0,0001). Выявлено повышение дефекационного индекса с 2,9±0,2 до 7,5±0,2 (р<0,0001). Улучшение функции НАС у больных 2-х групп сопровождалось нормализацией времени орально-цекального транзита.

Таблица 5. Клиническая эффективность БФТ

Примечание - *- p<0,001 в сравнении с показателями до БФТ

Таким образом, у больных СРК-З+дисф. НАС отмечено практически полное восстановление функции НАС. Единственным манометрическим показателем, который достоверно отличался от соответствующего показателя у здоровых лиц, явился процент релаксации НАС (67,5±1,7% против 77,6±0,9%, р<0,0001). У больных СРК-З+ДД, несмотря на значительное улучшение функции НАС, полного ее восстановления не наблюдалось. Процент релаксации НАС во время натуживания у больных СРК-З+ДД (43,1±1,1%) был достоверно ниже, чем у здоровых лиц (77,6±0,9%, р<0,0001) и больных СРК-З+дисф. НАС (67,5±1,7%, р<0,0001). Сохранялся повышенный уровень остаточного давления в области НАС (22,3±3,5 мм рт. ст. в сравнении с 8,3±1,5 мм рт. ст. у здоровых лиц, р<0,0001). По результатам нашего исследования и данным литературы (Ahadi T. et al, 2014), основным патогенетическим механизмом эффективности БФТ у больных СРК явилось улучшение функции НАС, что приводило к нормализации времени кишечного транзита. Достоверными предикторами эффективности БФТ явились быстрый ответ на БФТ (ОШ 11,02, 95% ДИ 3,32-36,57, р<0,0001), дефекационный индекс >1,5 (ОШ 5,02, 95% ДИ 1,68-15,04, р=0,004) и количество сеансов БФТ ?5 (ОШ 3,37, 95% ДИ 1,13-10,02, р=0,049). Быстрый ответ на БФТ в виде появления самостоятельного стула после 1-ого сеанса БФТ оказался наиболее значимым предиктором эффективности БФТ. Стойкая нормализация стула через 15 мес. после БФТ отмечена у 81% больных с быстрым ответом на БФТ и лишь у 19% пациентов без такового (р<0,0001). Следует отметить, что ни в одном из опубликованных исследований не изучался быстрый ответ на БФТ в качестве предиктора эффективности лечения. У больных СРК-З без быстрого ответа значимыми прогностическими факторами эффективности БФТ явились высокий дефекационный индекс и количество сеансов БФТ?5. Дефекационный индекс напрямую зависел от ректального давления во время натуживания. В работе L. Shim (2011) показано, что высокое ректальное давление является достоверным предиктором ответа на БФТ. Основываясь на полученных результатах, мы разработали способ исследования причин рефрактерного запора при СРК (пат. 2620001), который включен в общий алгоритм ведения больных СРК-З в сочетании с функциональной аноректальной патологией (рис. 1). Согласно разработанному алгоритму больному СРК-З при наличии предикторов ДД проводили аноректальную манометрию с тестом выталкивания баллона. При выявлении манометрических критериев функциональной аноректальной патологии больному СРК-З выполняли 5-7 сеансов БФТ. В случае отсутствия предикторов ДД больному СРК-З назначали стандартное лечение в течение 3 мес. При персистенции симптомов запора проводили один сеанс БФТ, при положительном результате которого выполняли еще 5-7 сеансов БФТ. В случае отсутствия быстрого ответа на лечение или других предикторов эффективности БФТ больного СРК-З направляли на исследование времени кишечного транзита. Такой же тактики придерживались и при отсутствии ответа на БФТ.