Автореферат: Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

14.01.04 - внутренние болезни

Крапивная Оксана Владимировна

Хабаровск - 2017

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор - д.м.н., доцент, член-корреспондент РАН К.В. Жмеренецкий), на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор А.Н. Ермошин)

Научный консультант:

· Алексеенко Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России.

Официальные оппоненты:

· Никонов Евгений Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФПДО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

· Ахмедов Вадим Адильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации ДПО ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

· Онучина Елена Владимировна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры терапии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

СРК является наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, которое негативно влияет на качество жизни пациентов и сопровождается высокими затратами здравоохранения (Bellini M.T. et al, 2015). Частота СРК в популяции в среднем составляет 11,2% (Lovell R.M. et al, 2012). По данным различных исследований две трети больных СРК страдают сочетанными заболеваниями ЖКТ (Ballou S. et al, 2015; Lackner J.M. et al, 2013; Vakil N. et al, 2016). При этом частота и тяжесть симптомов СРК, кратность обращаемости за медицинской помощью, количество дней временной нетрудоспособности достоверно увеличиваются при повышении числа сочетанных гастроинтестинальных заболеваний у больных СРК (Jarbшl D.E. et al, 2017; Vakil N. et al, 2016). Метаанализ 2012 года показал, что у больных СРК вероятность развития ГЭРБ в 4 раза выше, чем у лиц без СРК (Lovell R.M. et al, 2012). По данным метаанализа 2010 года у пациентов с диспепсией, в отличие от здоровых лиц, риск развития СРК повышен в 8 раз (Ford A.C. et al, 2010). Результаты двух метаанализов показали, что у больных СРК в 4 раза чаще, чем у здоровых лиц, определяется СИБР (Shah E.D. et al, 2010; Ford A.C. et al, 2009). По данным ряда исследований СРК-З в 30-40% случаев сочетается с функциональным запором (Wong R.K. et al, 2010) или функциональными расстройствами дефекации (Prott G. et al, 2010). Установлено, что к гастроэнтерологам и врачам общей практики достоверно чаще обращаются коморбидные больные СРК (Vakil N. et al, 2016). Однако в современных рекомендациях, в том числе Римских критериях IV, вопрос о ведении коморбидных больных СРК не решен (Lacy B.E. et al, 2016). Определение тактики ведения больного СРК, страдающего сочетанной патологией ЖКТ, основывается, как правило, на личном опыте врача.

Единое представление о причинах и механизмах развития сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК отсутствует (Undseth R. et al, 2016). Одни авторы полагают, что этому способствуют общие патофизиологические механизмы, например, феномен висцеральной гиперчувствительности (Шептулин А.А. и соавт., 2010; Fujiwara Y. et al, 2014). Другие авторы связывают развитие сочетанной гастроинтестинальной патологии с высоким уровнем психологического дистресса, тревоги и соматизации (Nam S.Y. et al, 2013; Sperber A.D. et al, 2010). Существует гипотеза, согласно которой функциональные заболевания верхних и нижних этажей ЖКТ представляют собой один синдром с разными клиническими проявлениями (Gwee K.A., 2006).

Несмотря на большое количество исследований, лечение СРК остается серьезной проблемой, прежде всего, вследствие недостаточной эффективности рекомендованных схем терапии (Морозова М. А. и соавт., 2017; Distrutti E. et al, 2016). По данным литературы 40% больных СРК не удовлетворены проводимым лечением (Furnari M. et al, 2015; Drossman D.A. et al, 2009). Вопрос о назначении эффективного лечения пациентам СРК, страдающим сочетанной гастроинтестинальной патологией, остается открытым.

Таким образом, широкая распространённость сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК, противоречивость данных о механизмах развития коморбидных гастроинтестинальных заболеваний, отсутствие обоснованного диагностического алгоритма, недостаточная эффективность стандартных схем терапии явились основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования заключалась в повышении качества диагностики и эффективности терапии отдельных форм сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК: функциональных расстройств дефекации, ГЭРБ и СИБР.

Задачи исследования

1. Изучить частоту функциональных расстройств дефекации, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СИБР у больных СРК.

2. Определить особенности клинической картины, предикторы и механизмы развития функциональных расстройств дефекации, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и СИБР у больных СРК.

3. Изучить взаимосвязь между особенностями клинической картины и функциональным состоянием ЖКТ у коморбидных больных СРК.

4. Оценить вклад нарушений двигательной и кислотообразующей функции ЖКТ, H. pylori-инфекции, воспаления низкой степени активности и изменения микрофлоры кишечника в развитие сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных СРК.

5. Изучить частоту клинического ответа при использовании стандартных схем терапии у коморбидных больных СРК.

6. Оценить эффективность комбинированных схем терапии сочетанной патологии пищеварительного тракта у больных СРК.

7. Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритмы обследования и схемы дифференцированной терапии функциональных расстройств дефекации, ГЭРБ и СИБР у больных СРК.

Научная новизна исследования заключается в разработке лечебно-диагностических подходов к сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Установлено, что причиной рефрактерного запора у больных СРК является сочетанная ДД или дисфункция НАС. Показано, что БФТ является эффективным методом лечения больных СРК с рефрактерным запором независимо от варианта сочетанной функциональной аноректальной патологии. Определены достоверные предикторы эффективности БФТ у больных СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации, наиболее значимыми из которых являются быстрый ответ на лечение, высокий дефекационный индекс, количество сеансов БФТ?5. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий в краткие сроки назначить лечение больным СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации.

Выявлено, что сочетание СРК-З с ПДС ассоциировано с недостаточной эффективностью терапии рабепразолом у больных ГЭРБ. Впервые показано, что назначение комбинации спазмолитика пинаверия бромида и прокинетика итоприда гидрохлорида достоверно повышает эффективность терапии и улучшает качество жизни больных СРК-З в сочетании с ПДС. Установлено, что значимым предиктором недостаточной эффективности терапии рабепразолом у больных ГЭРБ является СИБР. Разработан алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК.

Новым является выявление достоверной ассоциации между уровнем ФК и активностью неспецифического терминального илеита у больных СРК в сочетании с СИБР, что позволяет рассматривать повышенный уровень ФК (>100 мкг/г) в качестве предиктора воспаления СО ТОПК и использовать его повторное определение для оценки эффективности лечения больных СРК в сочетании с СИБР. Показано, что применение длительной многокомпонентной терапии, направленной на разные звенья патогенеза, достоверно эффективнее стандартного подхода в отношении уменьшения выраженности клинической симптоматики, повышения частоты эрадикации СИБР, нормализации уровня ФК, снижения частоты рецидивов при лечении больных СРК в сочетании с СИБР (пат. 2613125).

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику алгоритмов обследования и схем дифференцированной терапии сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Обоснована целесообразность применения современных методов функциональной диагностики (аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, 2-х суточного внутрипищеводного мониторинга рН, манометрии пищевода, ВДТ с нагрузкой лактулозой) у больных СРК с целью идентификации варианта сочетанной патологии ЖКТ, определения механизмов развития и подбора эффективной индивидуальной терапии. Расширены показания к проведению БФТ у больных СРК-З, к которым относится как доказанная сочетанная ДД (Римские критерии IV), так и дисфункция НАС. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий сократить количество проводимых диагностических исследований при СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации. Предложен алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК, предусматривающий в случае недостаточной эффективности терапии ИПП проведение интрагастрального мониторинга рН, назначение комбинированной терапии СРК-З в сочетании с ПДС и эрадикацию СИБР с последующей оценкой эффективности проводимых мероприятий. Обоснована целесообразность определения уровня ФК до начала лечения и через 3 мес. терапии с целью идентификации подгруппы больных СРК с воспалением СО ТОПК и контроля эффективности проводимой терапии. Установлено, что одной из причин воспаления СО ТОПК у больных СРК является СИБР. Разработан способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125), заключающийся в назначении в течение 3-х мес. мебеверина и лактулозы в комбинации с 3 курсами последовательной терапии рифаксимином и пробиотиками. Показаны положительные клинический, противовоспалительный и противорецидивный эффекты длительной комбинированной терапии СРК в сочетании с СИБР.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Для больных СРК с рефрактерным запором характерно наличие манометрических признаков сочетанного функционального аноректального расстройства, соответствующего Римским критериям ДД 1 типа или протекающего в форме дисфункции наружного анального сфинктера.

2. У большинства больных СРК в сочетании с функциональным аноректальным расстройством проведение БФТ способствует восстановлению функции НАС, что приводит к уменьшению клинических симптомов и повышению качества жизни пациентов.

3. У каждого второго больного СРК наблюдается сочетанная патология пищевода, представленная 3 основными вариантами: НЭРБ, ЭРБ и РФП.

4. У трети больных ГЭРБ в сочетании с СРК эффективность лечения рабепразолом является недостаточной. При отсутствии ответа на терапию рабепразолом целесообразно проведение интрагастрального мониторинга рН с оценкой продолжительности латентного периода и времени действия препарата для принятия обоснованного решения о тактике ведения данной группы пациентов.

5. СРК достоверно часто сочетается с СИБР, являющимся одной из причин развития воспалительных изменений в ТОПК, биологическим маркером которого служит повышенный уровень ФК.

6. Длительная комбинированная фармакотерапия, включающая три курса лечения рифаксимином и пробиотиками, достоверно превосходит стандартные схемы терапии в отношении уменьшения степени тяжести СРК, повышения частоты эрадикации СИБР, увеличения доли лиц с нормальным уровнем ФК и снижения частоты рецидивов заболевания через 6 мес. наблюдения.

Личный вклад автора: планирование исследования, определение методов его выполнения, отбор и курация пациентов, оценка клинических проявлений СРК и сочетанных заболеваний с помощью специальных шкал, исследование уровня качества жизни, выполнение ВДТ, аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, манометрии пищевода, внутрипищеводного и интрагастрального мониторинга рН с последующим анализом полученных результатов, проведение БФТ, создание базы данных, статистическая обработка результатов исследования, написание диссертации.

Внедрение результатов работы

Алгоритмы диагностики и лечения больных СРК с сочетанной патологией ЖКТ внедрены в лечебно-диагностическую работу ЛПУ Дальневосточной железной дороги (ДВЖД), а также в программы обучения врачей на сертификационных циклах «Вопросы гастроэнтерологии» ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России. Разработаны и внедрены в клиническую практику терапевтов и гастроэнтерологов ЛПУ ДВЖД способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125) и способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов научной работы определяется достаточным числом наблюдений, использованием современных методов исследования и статистического анализа. Материалы диссертационного исследования доложены на конференции, посвященной 80-летию ДВГМУ (Хабаровск, май 2010 г.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Болонья, Италия, сент. 2012 г.), Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апр. 2013 г.), IV Всероссийской научно-практической конференции "Пищевод 2013" (Москва, сент. 2013 г.), XIX-XXII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, окт. 2013-2016 гг.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Стамбул, Турция, июнь 2015 г.), 14 Международном конгрессе по новым лекарствам и технологиям (Сеул, Ю.Корея, июнь 2016 г.), XIII Тихоокеанском медицинском конгрессе (Владивосток, сент. 2016 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Результаты исследования соответствуют формуле научной специальности 14.01.04 - «внутренние болезни» и пунктам 2, 3, 5 области исследования специальности «внутренние болезни».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 27 научных работ, в том числе 16 статьей в рецензируемых научных изданиях, 9 материалов конференций (из них 4 - международного уровня), получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 369 страницах машинописного текста, включает введение, 6 глав, из них 3 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 634 источника литературы (65 отечественных, 569 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 110 таблицами, 53 рисунками.

Материал и методы исследования

Методом сплошной выборки в исследование включено 731 больных СРК (Римские критерии III) (517 женщин, средний возраст 36,5±0,3 лет) и 116 здоровых добровольцев без симптомов поражения ЖКТ (74 женщины, средний возраст 36,4±0,8 лет). Исследование выполнено в 3 этапа. Название этапов, количество участников, методы исследования, терапевтические подходы показаны в табл. 1.

желудочный раздраженный кишечник

Таблица 1. Дизайн исследования