Примечание. * - различия статистически значимы по критерию Манна -Уитни при p<0,001.
Стабильность рН внутрижелудочного содержимого составила соответственно для оригинального омепразола «более 4,0» -100%, «более 6,0» - 84%, для генерического соответственно 82% и 32%. В подгруппе № 2 статистически значимо чаще отмечались отклонения рН при первом измерении, что может свидетельствовать о более позднем наступлении эффекта (86% против 100% для рН 4,0; 30% против 70% для pH 6,0). Таким образом, использование оригинального омепразола с профилактической целью у больных, которым проведена контрольная ФЭГДС до операции с подтверждением эпителизации эрозивно-язвенных изменений ГДЗ, не требует мониторинга рН в случае применения препарата в дозе 40 мг 2 раза в сутки. При выполнении неотложного кардиохирургического вмешательства или наличии развившегося стресс-зависимого поражения слизистой оболочки ГДЗ, когда необходим стабильный уровень рН 6,0 и более, целесообразен экспресс-мониторинг рН желудочного содержимого, в случае его снижения ниже 6,0 возможно использование инфузии омепразола дополнительно 8 мг/час (Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patients: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit. Care Med. 2002. Vol. 30. Suppl. 6. P. S351-S355), согласно имеющимся рекомендациям, до достижения целевого значения рН. Данные, полученные в подгруппе № 2, свидетельствуют об отсутствии значимой эффективности генерического омепразола для применения при неотложных операциях и развившихся гастродуоденальных осложнениях, в связи с чем в этих ситуациях возможно использование только оригинального омепразола (или других ИПП с оценкой их антисекреторной эффективности). Генерический омепразол может использоваться с профилактической целью у кардиохирургических больных при плановых операциях с обязательным контролем рН в послеоперационном периоде и заменой препарата в случае снижения рН менее 4,0.
Следующий этап исследования включал проведение ФЭГДС на 7-10 день после операции с одномоментным определением рН желудочного содержимого. К этому времени все больные находились вне отделения интенсивной терапии, возобновили энтеральное питание и получали внутрь омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Определение рН через 12-14 часов после приема препарата в рамках настоящего исследования имело прикладное значение: согласно предложенной гипотезе, если прием омепразола 20 мг в сутки внутрь способен обеспечить рН 4,0 и более, возможно ли заменить внутривенное введение препарата энтеральным или вводить его через назогастральный зонд для профилактики стресс-зависимого поражения слизистой оболочки в более ранние сроки, чем 5 дней. В рамках исследования было установлено, что только 18 (45%) больных имели рН 4,0 и более после приема 20 мг омепразола внутрь, средние значения рН составили соответственно 3,46±1,56 (M±у) для всей популяции обследованных больных, 3,42±1,53 (M±у) для подгруппы № 1 и 3,56±1,81 (M±у) для подгруппы № 2. Полученные данные иллюстрируют важные различия антисекреторной эффективности омепразола для внутривенного и перорального применения, позволяющие обосновать положение, что в условиях отделения интенсивной терапии применение энтеральных форм ИПП нецелесообразно, поскольку не позволяет добиться целевых значений рН для этой категории больных.
Проведение ФЭГДС показало отсутствие эрозий и язв слизистой оболочки с признаками опасности кровотечения. Тем не менее, в обеих подгруппах у части больных выявлялись мелкие эрозии желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки до 2 мм с чистым дном: в группе № 1 у 26,7% больных, в группе №2 - у 60%, что нельзя было объяснить только эффективностью антисекреторных препаратов, поскольку средние значения рН в первые сутки после операции, а также при проведении рН через 7-10 дней, достоверно не различались у больных с наличием и отсутствием эрозий и составили соответственно 5,67±1,52 / 5,70±1,17 (M±у, p=0,85) и 3,18±1,59 / 3,68±1,53 (M±у, p=0,34). На данном этапе исследования изучалась однородная группа больных, имеющая до операции эрозивно-язвенные изменения ГДЗ зоны, недостаточность кровообращения в 92,5% случаев соответствовала II функциональному классу. Анализ данных интраоперационных факторов риска показал, что формирование эрозий слизистой оболочки ГДЗ чаще происходит у больных в случае использования кардиотонических средств группы катехоламинов (86% против 31%, p<0,01).
Соответственно, применение этой группы препаратов может рассматриваться как фактор повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки в послеоперационном периоде в дополнение к изложенному ранее.
В качестве кандидата для неинвазивного скрининга атрофии и повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки были определены пепсиногены - неактивные предшественники пепсина, аутокаталитически превращающиеся в него в присутствии соляной кислоты желудочного сока, уровень которых в плазме крови существенно не зависит от кислотной продукции слизистой желудка и приема ИПП.
Среди всех обследованных больных до операции среднее значение PG1 составило 187,7±62,9 мкг/л, PG2 29,6±20,7 мкг/л, отношение PG1/PG2 7,92±2,87. Из 40 пациентов с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ только в 6 (15%) случаях плазменный уровень PG1 был менее 130 мкг/л,; PG2 был ниже 22 мкг/л у 18 (45%) пациентов, при этом низких значений (менее 30 мкг/мл PG1 и менее 4 мкг/мл PG2) ни в одном случае зарегистрировано не было; отношение PG1/PG2 у 95% больных находилось в пределах значений нормы, в 5% было ниже нормы. Нормальные значения PG1 были отмечены у 10 (25%) пациентов, PG2 у 38 (95%) пациентов. При этом отмечено достоверное снижение в послеоперационном периоде для всех больных PG1 (t=2,738, p=0,009), PG2 (t=5,683, p<0,001), увеличение PG1/PG2 (t=-5,854, p<0,001).
Сопоставление данных первичной ФЭГДС, пепсиногенемии до и после операции позволило отметить положительную динамику эндоскопической картины и уменьшение пепсиногенемии в плазме крови. Между признаками «отсутствие деструктивных изменений слизистой оболочки» и «снижение обоих пепсиногенов при условии их изначального увеличения или отсутствие динамики в случае нормальных значений показателя» выявлено наличие связи средней силы (r=0,48, p<0,05).
При отсутствии эрозий ГДЗ увеличение PG1: отмечено только у 1 пациента (4%), при их наличии - у 6 человек (42,8%): чувствительность теста 43%, специфичность 96%, положительная прогностическая ценность 85,7%, увеличение или отсутствие динамики PG1 после кардиохирургических вмешательств увеличивало вероятность деструктивных изменений гастродуоденальной зоны в 10,7 раз. Увеличение или отсутствие динамики PG2 было менее чувствительным (чувствительность 28%, специфичность 96%, положительная прогностическая ценность 85,7%) и составило соответственно 8,3% и 14,3%, однако абсолютные значения этого теста отражали в целом наличие положительной динамики состояния слизистой оболочки, поскольку средние значения PG2 снизились при отсутствии эрозий ГДЗ в 2,6 раз, в то время как у пациентов с наличием деструкции только в 1,4 раза.
Далее мы оценили динамику пепсиногенемии при использовании оригинального (подгруппа № 1) или генетического (подгруппа № 2) омепразола после операции. Применение оригинального омепразола имело более значимый клинический эффект в сравнении с генерическим, выражающийся в снижении избыточной пепсиногенемии, что свидетельствовало о репарации главных и муцинообразующих клеток и уменьшении агрессии пептического фактора. В подгруппе №1 значения PG1 снизились соответственно с 194,76±67 мкг/мл до 162,23±54 мкг/мл (p=0,004), в группе № 2 с 167,90±47 мкг/мл до 156,36±51 мкг/мл (p=0,653); значения PG2 в группе № 1 с 31,09±22,1 мкг/мл до 13,85±7,8 мкг/мл (p<0,001), в группе № 2 с 25,50±16,3 мкг/мл до 14,54±4,8 мкг/мл (p<0,05).
Отмечены значимые различия пепсиногенемии (критерий Манна-Уитни) у пациентов с морфологическими признаками воспаления соответственно «отсутствует или слабое» и «умеренное или выраженное» (для PG1 - p=0,018, PG2 - 0,012). Коэффициент корреляции между морфологическими признаками воспаления (0 - отсутствует, 1 - слабое, 2 - умеренное, 3 - выраженное) и PG1 составил r=0,48 (связь средней силы, p=0,02), для PG2 r=0,24 (слабая, статистически не значимая связь, p=0,13).
Таким образом, исследование пепсиногенемии являлось важным скрининговым тестом для выявления повреждения клеток гастродуоденальной слизистой оболочки, оценки вероятности ее деструктивных изменений и эффективности терапии.
По нашему мнению, нарастание пепсиногенемии в сравнении с дооперационными значениями (при условии ее превышения нормы), должно служить основанием для проведения контрольной ФЭГДС, а также коррекции проводимого антисекреторного лечения.
Плазменная концентрация пепсиногенов 1, 2 и их соотношения была также изучена в дополнительной группе сравнения (n=20), госпитализированных в БУЗОО «ОКБ» в порядке неотложной помощи с диагнозом «гастродуоденальное кровотечение», которое было подтверждено данными ФЭГДС. Полученные данные не выявили статистически значимых различий плазменных концентраций PG2 между пациентами общехирургического профиля с желудочно-кишечными кровотечениями и кардиохирургическими больными с эрозивно-язвенными изменениями ГДЗ (31,8±28,9 мкг/мл против 29,6±20,7 мкг/мл, p=0,736). Значения PG1 в первом случае были даже ниже (142,2±49,0 мкг/мл против 187,7±62,9 мкг/мл, p=0,006), в связи с чем можно считать, что данный тест не может использоваться для скрининговой диагностики этого осложнения. Полученные результаты могут быть обусловлены потерей пепсиногенов с кровью в просвет желудка, а также разведением плазмы трансфузионными средами. В трех случаях из пяти у больных с кровотечениями, имеющими в анамнезе резекцию желудка по Бильрот-2, показатели пепсиногенемии не превышали нормальных значений (менее 130 мкг/л для PG1 и менее 22 мкг/л для PG2), что следует иметь в виду при оценке пепсиногенемии у данной категории больных, максимальные значении для всех больных с оперированным желудком составили 192,5 мкг/л для PG1 и 40 мкг/л для PG2.
Формирование алгоритма профилактики и лечения эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны у кардиохирургических больных до и после оперативного вмешательства.
Алгоритм ведения больных был сформирован с учетом характера кардиохирургического вмешательства (плановое или неотложное), состояния слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ тракта до кардиохирургического вмешательства, этиопатогенетического варианта эрозивно - язвенных изменений, наличия дооперационных и интраоперационных факторов риска гастродуоденальных осложнений, показателей свертывающей системы крови. Представлена методика мониторинга состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом клинических данных, ФЭГДС, аналогового рН-теста и значений пепсиногенемии.
При этом комплекс лечебно-профилактических мероприятий, с нашей точки зрения, должен быть направлен на решение следующих задач: эпителизацию эрозивно - язвенных поражений слизистой оболочки ГДЗ, предотвращение их рецидивирования, влияние на развитие атрофии слизистой оболочки, профилактику гастродуоденальных кровотечений и перфораций в послеоперационном периоде и, как следствие, снижение летальности и улучшение прогноза для жизни.
Изложенный далее алгоритм в полном объеме (с оценкой динамики пепсиногенемии и рН-метрией желудочного содержимого) был апробирован у пациентов подгрупп № 1 и № 2 (n=40) II этапа исследования, а в части назначения дифференцированного лечения до операции с учетом этиопатогенетического варианта и назначения ИПП по предложенной схеме у плановых больных (оригинальный омепразол у 117 больных назначался в соответствии с алгоритмом парентерально при плановых операциях без контроля рН желудочного содержимого) - у всех больных II этапа исследования (n=157).
В результате применения алгоритма отмечено снижение клинически значимых эрозий и язв верхнего отдела ЖКТ с 8,4% до 0,0% (p<0,001), гастродуоденальных кровотечений и перфораций с 4,1% до 0,0% (p=0,02). Летальность от гастродуоденальных осложнений снизилась с 1,07% до 0,0%. Общая летальность при плановых операциях уменьшилась с 5,6% до 4,5%. По данным ФЭГДС, на 7-10 день после операции в 35% случаев при использовании проводимых мероприятий выявлялись мелкие единичные эрозии верхнего отдела ЖКТ без признаков угрозы кровотечения (в 27% при использовании оригинального омепразола), которые чаще отмечались в случае применения кардиотонических средств, были ассоциированы с увеличением плазменной концентрации пепсиногенов и являлись основанием для пролонгированного лечения ИПП с динамической оценкой состояния слизистой оболочки.
Алгоритм профилактики и лечения эрозивно - язвенных изменений ГДЗ у кардиохирургических больных включал следующие мероприятия:
I. Плановое кардиохирургическое вмешательство
1. Оценка жалоб, указывающих на наличие заболевания верхнего отдела ЖКТ, данных анамнеза (выявление ранее эрозий и/или язв желудка, двенадцатиперстной кишки, плановые и неотложные хирургические вмешательства по поводу язвенной болезни и ее осложнений, применение НПВП, антиагрегантов, антикоагулянтов), проведение ФЭГДС, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки и оценка наличия H. pylori, психологическое обследование больных (опросник для выявления невротических состояний, ЛОБИ).
2. Выявление наличия (2.1) или отсутствия (2.3) эрозий и/или язв гастродуоденальной слизистой оболочки на момент обследования либо имеющих эти изменения в анамнезе при отсутствии их в настоящее время (2.2).
2.1. Определение этиопатогенетического варианта заболевания, дифференцированное лечение по изложенным ранее принципам, контрольная ФЭГДС на 10 день лечения при использовании препаратов висмута, на 14 день - в случае лечения эрозий без препаратов висмута или при наличии язвы.
2.2. По аналогии с п. 2.1 без последующего выполнения контрольной ФЭГДС.
2.3. Выявление сопутствующего гастрита, НПВП гастропатии, психологических изменений, проведение эрадикационной терапии при выявлении H. pylori (продемонстрирована связь этого микроорганизма в обеих группах с наличием патологических изменений по данным морфологического исследования), использование ИПП до операции при назначении препаратов группы НПВП или лекарственных средств, влияющих на гемостаз.
3. Дифференцированная психотропная терапия на этапе подготовки к операции на сердце у всех категорий больных.
3.1. Тревожность - транквилизаторы в течение всего периода нахождения в стационаре перед операцией на сердце, наркотические анальгетики в периоперационном периоде и за 12 часов до операции, бета-адреноблокаторы (с учетом противопоказаний) для патогенетического лечения ИБС и коррекции вегетативной дисфункции в рамках невроза, нитраты за сутки до операции АКШ для предотвращения ангиоспазма у пациентов с высоким функциональным классом стенокардии, нестабильным течением заболевания, рациональная психотерапия.
3.2. Депрессия и истерия - формирование комплаентности между врачом и пациентом, психотерапия), возможно использование антидепрессантов по согласованию с психиатром.
3.3. Эйфорический, анозогнозический, паранойяльный тип реагирования на заболевание - рациональная психотерапия, формирование поведения, адаптированного к заболеванию, предполагающего выполнение врачебных рекомендаций, связанных с образом жизни и приемом медикаментов.