Загадка нижней лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником
РЕЗЮМЕ
Парнокопытные имеют GALT, который появляется у плода и находится в самом конце подвздошной кишки. Это IPP в основном содержат В-клеток и инволюции (развертки) , в начале постнатальной жизни. Кролики имеют столь же расположенный лимфоидной орган, называемый «sacculus rotundus». Исследования, проведенные на овцах и кроликах привели к концепции, что ниже Толстый кишечник GALT представляет первичную лимфоидную ткань для В-клеток и необходим для нормального развития В-клеток, аналогичных синовиальной сумки Фабрициуса. Этот обзор прослеживает историю наблюдений и теорий, которые привели к существующей концепции о роли нижнего GALT. Мы затем просмотрели последние данные из поросят с удаленными АРР, которые бросает вызов концепции, что ИПП начальной В-клеток лимфоидной ткани и парнокопытные и кролики являются членами GALT группы в том же контексте, что и курицы. Устранение IPP в качестве основного лимфоидной ткани для В-клеток приводит к предположению, что IPP действует в качестве первого ответчика слизистой лимфоидной ткани.
Введение
Ученые сталкиваются с непростой задачей дистилляции огромного объема информации в полезные понятия. В этом перегоночном процессе , определения и понятия, часто возникают из удивительно малого количества работы, проделанной в небольшом количестве взаимосвязанных исследователей. Понятия, которые возникают в этой манере часто требуют большего внимания, чем те, что возникают, когда сотни исследователей сосредотачиваются на теме. Когда эмпирические данные для «не-мыши, нечеловеческих» видов ограничены, он может даже стимулировать экстраполяцию исследований на мышах и людях. Например, слишком часто предполагается, что IgG1 у мышей, людей и других видов гомологичны подклассу IgG и, следовательно, должны иметь ту же самую функцию. Как IgG подклассов диверсифицированной после циации, одноименной подгруппы не являются генетическими гомологами, и поэтому могут иметь различные биологические активности.Та же проблема относится к экстраполяции в отношении развития В-клеток.
В этом обзоре мы проследили историю понятия лимфоидной первичной В-клеточной ткани, в том числе идеи, что высшие позвоночные могут быть разделены на БМ и GalT группы [1] (рисунок 1). При рассмотрении этого вопроса, обсуждаются такие термины, как "развитие В-клеток лимфоидной ткани , первичной лимфоидной ткани, репертуар развития, и GALT", так как они могут иметь различные значения среди исследователей. В то время как создание концепций предназначены для упрощения сложных ситуаций, существует опасность, что выводы будут тянуться в сторону гомологии (комки), не диверсификация (разветвители). Комкование может затушевать важные различия, в то время как расщепление может производить так много исключений, что единую концепцию трудно развить; "Расщеплению" часто не рады в учебниках. Целью данного обзора является: разобраться в информации, касающейся "GALT группы" видов и разработать более точную концепцию о роли задней кишки GALT у млекопитающих.
1. Категории лимфоидной ткани
.1 Определение первичной лимфоидной ткани в сравнении со вторичной
лимфоидная ткань кишечник
Тимус и костный мозг заработали статус первичной лимфоидной ткани у млекопитающих, так как их удаление принесло такой результат как дефицит Т-клеток и В-клеток. У мышей, уничтожение костного мозга излучением оказывает дефицит В-клеток у животных, аналогичному эффекту тимэктомии на развитие Т-клеток и эмбриональной сэктомии обременены куры. Это последнее открытие было с работы Брюса Глик, на молодой птице, ученого в Университете штата Огайо, и его коллеги [2]. Глик и др. обычно удаляют небольшое количество кишки у кур, называется Бурса Фабрициуса, в надежде, что она сыграла важную роль в развитии, возможно, как часть эндокринной системы. Тем не менее, было путаница среди экспериментальных кур, и сумки был отстранены от кур, которые использовались в Timothy Changом, аспирантом, вырабатывающие антитела. Как работа продолжалась, эти куры не в состоянии были сделать какие-либо антитела. Хирургическая операция по удалению вилочковой железы производит дефицит Т-клеток, в процедуру, которая, как было показано, используется чтобы произвести тот же результат у млекопитающих. Таким образом, бурсэктомия и тимэктомия объединяются для получения B и Т-клеток кур с дефицитом, и концепция выяснилось, что эти два органа были первичной лимфоидной ткани для В-клеток и Т-клеток, соответственно, у цыпленка. Основываясь на своем задней кишки месте, сумки Фабрициуса может претендовать на титул первого задней кишки GALT.
Лимфоциты, которые эмигрировали из первичной лимфоидной ткани были подготовлены заниматься антигеном в вторичных лимфоидных тканях, таких как селезенка, периферические лимфоузлы, JPP, и БАЛТ, в дыхательных путях. В этих тканях, популяции В-клеток клонированных расширяют и одновременно делают разнообразнее свой BCR репертуар антиген-зависимым способом. События, наблюдающиеся в сумке(бурсе) и в тимусе (первичные лимфоидные ткани) в целом согласны происходить независимо от окружающей среды антигена.
Характеризуя и опредяя системы органов и дистилляции информацию на управляемые понятия являются целями науки, но некоторые понятия не могут быть определены так окончательно; определение первичной и вторичной лимфоидной ткани может быть одним из них. Например, B-клетки покидают ткани первичных В-клеток, далее диверсифицируются, и расширяют свой репертуар в средней лимфоидной ткани в ответ на антиген; это не считается применимым для Т-клеток. Кроме того, вилочковая железа это сайт лимфогенеза и диверсификации антиген-независимого репертуара. В то время как куриная сумка не удовлетворяет первой особенности , но действительно удовлетворяет второй. Таким образом, параметрам для определения первичных лимфоидных тканей нужна регулировка или дополнительные разъяснения.
Другие термины, которые были использованы, чтобы отличить первичные от вторичных лимфоидных тканей включают "Т- и В-клеточное техническое обслуживание" и "антиген зависимость". Даже если лимфогенез Т и В-клеток начинается до миграции в тимусе и бурсе, соответственно, и если уровень Т и В-клеток не может быть сохранен без этих органов, они по-прежнему сохраняют свою ранг первичных органов .Вопрос событиях развития лимфоцитов в первичной лимфоидной ткани, взависимости от окружающей среды антигена был спорным. Большинство согласится с тем, что в Бурсе и тимуса, эти события являются антиген-независимыми. Антиген независимость в данном контексте относится только к окружающему антигену, а не к самому антигену. Аналогично при полетах , пилоты должны определить, какие инструменты являются первичными, а какие второстепенны для успешного полета.
1.2 Поиск бурсы млекопитающих Фабрициуса
После работы Глик и др. [2] В 1956 году многих исследователей искали у млекопитающих гомологов задней кишки. Роберт Брайтенбах определили адекватно расположенный орган в землеройке, и поскольку землеройки являются относительно примитивными , в плацентарных млекопитающих , это было привлекательным наблюдениес. К сожалению, это исследование никогда не преследовали на клеточном / молекулярном уровне. Из-за своей потенциальной ценности в трансляционной медицины, например, в случае гаммаглобулинемии , Даниэль Перей, Макс Купер, и другие в лаборатории Роберта Добра, которые ранее изучали роль куриной бурсы и тимуса , стремился определить бурсу млекопитающих путем удаления всех идентифицируемых лимфоидных ткани из желудочно-кишечного тракта кролика (обзор в [3]). Этот проект не был так прост, как бурсэктомия у кур и привело к неоднозначным выводам. Между тем, Осмонд и Эверетт [4], Райзер и Vassalli [5], и Оуэн и другие [6] представили доказательства, что "Бурса" у грызунов и человека, на самом деле не в кишке, но, скорее, в Костном Мозгу.
.3 Базельский институт: Центр исследований развития В-клеток
Как было ясно, что мышиный и человеческий Костный мозг и бурса курицы подходят под определение первичной лимфоидной ткани В-клетки , акцент сместился к пониманию молекулярных и клеточных событий, которые произошли в этих органах и в их млекопитающих двойниках(коллегах) . Клаудия-Агнес Рейно, Жан-Клод Уэйлл, и его коллеги [7], работающие в Базельском институте, и Крейг Томпсон и его коллеги [8] в Чикаго были первооткрывателями сюжетной линии для куриной бурсы. Базельский институт стал мозговым центром развития В-клеток с наличием такой знати как Блес Фрица Мелчерз, Тони Ролинк Нильс Джерне, Бенвенуто Пернис, и Сусумо Тонегава. Посещяющие ученые, без сомнения, были под влиянием этой богатой среды и включены Рейно, Вайль,Камбиер, Осмонд, Найт, Дюпаскье, Юлий, Фазекас, Моррис, Миясака, Рейнольдс и многие другие. Началом обсуждения IPP был визит Беда Моррис из Австралии и Джон Рейнольдс из Канады, работа Ричарде Биннсом на Бабрахэме и анатомические экспертизы Рейнхорд Пабста в Ганновере. Можно предположить, что эти исследователи были под влиянием работы Рейно, Вайль и коллег бурсы курицы. В результате, Рейнольдс и Моррис [9] опубликовали знаковый документ, предлагающий, что IPP овец были сумки млекопитающих этого вида, и лабораторией Кэтрин Найт хотела бы начать сосредотачиваться на кроликах GALT, значительно расширяя работу Купер и Перей. Исследования с целью проверки гипотезы, предложенный для овец IPP продвинулись вперед в работе с изображением Рейнольдс, Хайн, Грибель, и других [10-12]. Видимо под влиянием исследований которые делаются на овцах в Базеле, Рейно и Вайля [13, 14] вступил в спор с серией исследований, которые продлили гипотезу Reynold-Моррис [9].
2. GALT овец и свиней
.1 Анатомия и онтогенез
Кишечная анатомия свиней и анатомические разграничения IPP и JPP описаны (рис. 2,).JPP появляются как изолированные фолликулы и идентичны по внешнему виду патчам Пейера мышей, людей и кроликов, развитие которого в значительной степени зависит от колонизации кишечника [15, 16]. В отличие от этого, ИПП являются полностью сформированная , непрерывная цепь фолликулов в DG70 в свиней, и в DG110 у овец, которые проход 2 м проксимально переходу подвздошной-слепой кишки (см. 2а).Гистология двух очень похожа, с M-клеточно-подобным эпителием, отделяющих фолликул от просвета [17] (см. 2В). В общем, ИПП развивается через несколько недель после рождения [9, 18] и, по меньшей мере у свиней, по-видимому, отделяется и изменяет их структуру, чтобы напомнить JPP.
Биннс и его коллеги [19] применили в естественных условиях флуоресцентно-меточный метод и другие процедуры для отслеживания иммиграции / эмиграции лимфоцитов у свиней. Эти исследования показывают плохое кровообращение лимфоцитов в IPP по сравнению с JPP. Когда лимфоциты были характеризированы, IPP ,было установлено, содержат только очень небольшую часть Т-клеток по сравнению с JPP [18, 20]. Грибель и другие [10] обнаружили аналогичную картину в овцах. Таким образом, нет ничего удивительного в том, что большинство лимфоцитов, выходящие из ИПП были В-клетки по сравнению с JPP [12].
2.3 Клеточные и молекулярные события в овечьей IPP
Костный мозг мыши и куриная бурса- это сайты быстрой пролиферации и апоптоза. Рейнольдс и Моррис [9] описал овец IPP как место очень активного лимфопоэза но не делал различия между распространением и лимфогенезом. Рейнод и его коллеги [7] описали его как место очень активного диверсификация, похожий на то, что они наблюдали в куриной бурсе. Рейнольдс [21] описал обширную гибель клеток у овец IPP, которая напоминает, увиденное в куриной бурсе и Костном мозгу [22]. Это было также замечено у свиней [23].
Дело в том, что больше чем 90% светлых цепей у овцы ????, комбинируется с работой Рейно и коллег кур, может объяснить, почему ???? диверсификация была выбран для исследований в JPP у овец [13, 24]. Они пришли к выводу, что репертуарная диверсификация была антиген-независимой (как у курицы), но была результатом нешаблонной SHM, a не генной конверсии [14]. Тем не менее, эта интерпретация никогда не был убедительной и был вновь осмотрена Рейнольдсом и его коллегами [25]. Это, тем не менее удивительно, что с объемом передовых исследованиях по В-клеткам и развития репертуара антител в Базельском институте в течение периода, в котором история IPP овец разворачивалась, исследования не предпринимали : (1) определить, является ли лифогенез В-клеток событием в IPP, также как поиск суррогатной светлой цепи предварительной BCR или для сигнала совместных кругов , (2) исследование репертуара тяжелой цепи диверсификации, учитывая, что очень мало развития реперутаров происходит в легких цепей по сравнению с тяжелой цепи локуса [26-28], и (3) картирование локуса чтобы проверить, было ли изменение в репертуаре на самом деле результатомSHM или результатом комбинаторного разнообразия в локуса. Gerber и др. [29] убрали 1-2 м от подвздошной кишки овец , который содержал IPP, производящий частичный дефицит B клеток [29], но не имел никакого влияния на сывороточные уровни иммуноглобулинов [30]. При такой неоднозначности и его концептуальной значимости, это удивительно, что такие эксперименты не повторялись перед еще 10ю статьями, через 20 лет будут опубликованы исследования не ставящие под сомнение предыдущие исследования, поддерживающие гипотезу Рейнольдса Моррис.
У кроликапозиция, оккупированная IPP овцы оккупированна Саккулюсом Ротундусом[ 31]. Этот орган является более надежным, чем ИПП парнокопытных и упакован с большим количеством лимфоидных фолликулов [32]. У кролика рядом лежит слепая кишка и ее советчик,аппендикс , который содержит обилие лимфоидных фолликулов. До колонизации, эти лимфоидные ткани не развиваются. Через два дня после рождения в условно-выращенных кроликах, иммиграция В-клеток из селезенки и костного мозга к аппендиксу и саккулюсу ротундусу начинается и продолжается в течение 1-2 недель, прежде снижения [32, 33] Эти В-клетки затем образуют сети с фолликулярные DCs [34]. Это аналогично фабрициевой сумки, за исключением того, что начинается после рождения.Аналогичное мероприятие посева происходит в жизни плода у поросят и ягнят.
.4 Роль GALT в кроличьей иммунной реакции
Команда Миннесота, во главе с Робертом Гудом, провели целый ряд хирургических и рентгеновские процедуры на кроликах в попытке определить является кроличий GALT Бурсой млекопитающих. В некоторых случаях, аппендэктомии была сделана при рождении, с последующим удалением саккулюса ротундуса , и столько пейеровых бляшек, сколько было макроскопически видно через 8-18 дней [31]. В других исследованиях, GALT удаляли на 4 месяце жизни [35]. Все эти процедуры уменьшали иммунный ответ к Бруцелле Абортусу, сальмонелле брюшного тифа и крупного рогатого скота ???? глобулина [31, 35] и снижение сывороточного IgG и уровня IgM от одной трети до половины, но спленэктомия не имели никакого эффекта, поддерживающий наблюдение, что Аппендикс был важен для иммуного ответа кролика[36]. Когда эти «GALT-резекцированые Кролики" выращивают обычно, они уступили в 100 дней; выживание было улучшено незначительно у животных, которые только испытали аппендэктомию. К сожалению, ни одно из животных не были выращены в стерильности, и причина смерти не сообщалась, так что эффект окружающей среды по сравнению с внутренними факторами, не может быть отделен. В исследованиях по этой группе, общая нарушение ответственности и разрушения В-клеточного отсека также требовали Сублетальные рентгеновского облучения. Интересно, что эти исследователи сообщили, что удаление у кролика GALT отменили первичный гуморальный ответ, но не вторичные ответы. Они расценили это явление означает, что первичный ответ на бруцеллу Абортус был GALT-зависимыми, но В-клетки, которые развивались в GALT до его удаления теперь были резидентыми В-клетками в средней лимфоидной ткани и имели потенциал для анамнестического ответа. Это, кажется, привели этих исследователей к мнению, что кроличий GALT был первичной лимфоидной тканью для В-клеток, усиливая концепцию, что это было Бурса млекопитающих [35]. Тем не менее, исследования, проведенные Робертом Гудом и его коллегами не сделал никаких заявлений, что лимфогенезис В-клеток происходят в кроличьем GALT-е. Они выразили мнение, что В-клетки производят в других местах и иммигрируют в GALT, где они созрели до уровня иммунологической реактивности; это было подтверждено всех последующих исследованиях кроличьего GALT-а [32], а также те, в куриной бурсой (рис. 1). Более поздние исследования показали, что хирургическим путем, подготовленные «GALT-не имеющие» кролики имели нарушение диверсификации репертуара [40]. Тем не менее, нарушение диверсификация только временно, и ни исходные, ни самые последние хирургические исследования резекции у кроликов были способны устранить отсеки В-клеток , как эмбриональная бурсэктомия у цыпленка.
.5 Развитие GALT зависит от колонизации
Исследования, проведенные в Институте микробиологии, теперь уже в Чехии, сыграли важную роль в показывая, что постнатальное развитие кролика GALT зависит от колонизации желудочно-кишечного тракта. Исследования, проведенные на стерильных кроликах [41-44], позволили, впервые, сравнить развитие В-клеток в зародыше, свободного по сравнению с обычными кроликами. Эти исследования ясно показали, что колонизация кишечника является ключевым фактором, движущим дальнейшее расширение В-клеток в приложении и саккулюса Rotundus. Эти ранние исследования были подтверждены позже в обширной работе исследовательских команд Найт и Маг [45, 46]. Разработка кролика GALT включает в себя пролиферацию и развитие репертуар SHM [40, 47] и соматической конверсии генов [48, 49].Механизм этой зависимости не был решен однозначно, хотя бактериальные PAMPs, которые были показаны, чтобы иметь такой же эффект, как в колонизации изолирующих поросят [50], являются одной из возможностей. В качестве альтернативы, некоторые бактериальные или даже внутренние суперантигены В-клеток может быть вовлечен [51]. Обширные исследования, демонстрирующие важность колонизации были сделаны на мышах и рассматриваются в других местах [52].