Влияние препаратов ИПП или их метаболитов на ферменты собственного метаболизма может отражаться и на времени достижения постоянно действующей концентрации ИПП при длительном применении [39]. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что некоторые ИПП (омепразол, эзомепразол) при регулярном применении имеют некоторый латентный период, необходимый для достижения постоянной концентрации в плазме крови [20, 52]. Этот эффект объясняется тем, что после первого приема эзомепразол разрушается двумя ферментами: CYP2C19 и 3A, что приводит к образованию эзомепразола сульфона, ингибирующего CYP2C19. Таким образом, при повторном введении практически весь метаболизм эзомепразола осуществляется только одним ферментом - CYP3A. Это торможение длится в течение более 24 ч и вызывает прогрессивное снижение клиренса последующих ежедневных доз эзомепразола [53]. В течение первых 5-7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает, а затем стабилизируется; этим можно объяснить различия, наблюдаемые в ходе исследований с применением однократных или повторных доз препарата [20].
Данные свойства рабепразола крайне важны для пациентов, принимающих большое количество лекарственных препаратов, важным фактором является меньшее сродство препарата с системой цитохрома Р 450, и это позволяет избежать избыточного лекарственного взаимодействия у пациентов с сочетанной патологией [54, 55].
Наряду с основным действием рабепразола большой интерес медицинского сообщества вызывают плейотропные эффекты ИПП. Так, продолжает изучаться прямой антихеликобактерный эффект рабепразола. В исследовании in vitro продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэфир более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности H. Pylori [56]. В другом исследовании показано выраженное подавляющее действие рабепразола и его метаболита тиоэфира на рост и двигательную активность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, многократно превышающее таковое у омепразола [57]. Одним из возможных механизмов данного действия является блокирование подвижности H. pylori, которая осуществляется полярно расположенными жгутиками, она необходима для колонизации слизистой оболочки желудка и является одним из важнейших факторов вирулентности. Концентрация для подавления 50% активности H. pylori составляет для деривата рабепразола тиоэфира, рабепразола, лансопразола и омепразола соответственно 0,25, 16, 16 и более 64 мг/мл.
Соответственно, из всех ИПП наибольшим подавляющим подвижность инфекта действием обладают рабепразол и его дериват тиоэфир, другие кислотоподавляющие препараты или противохеликобактерные средства не обладают таким эффектом [56, 58].
В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении эффективности ЭТ H. Pylori при использовании стандартных схем, что в значительной мере объясняется увеличением устойчивости бактерии по отношению к антибиотикам за счет формирования биопленок на поверхности микроорганизма, что усложняет проникновение лекарственных средств внутрь патогена, генетической вариабельностью вида.
В связи с этим особый интерес представляет информация о том, что рабепразол усиливает активность различных антибиотиков. В частности, минимальные ингибиторные концентрации метронидазола и амоксициллина при действии на штаммы с множественной лекарственной устойчивостью в присутствии рабепразола снижаются в 4 раза [59].
Одно из возможных объяснений этого явления заключается в том, что ИПП выводятся из клетки H. pylori, как и антибиотики, за счет работы системы, обеспечивающей экспорт лекарственных препаратов из клетки с конкуренцией за выход из нее, вследствие чего их выход будет уменьшаться, что приведет к усилению активности антибиотиков. Рабепразол как наиболее гидрофобный из всех ИПП может легко пассивно входить через мембрану. При выходе через систему переноса он, конкурируя с антибиотиками за систему, обеспечивающую экспорт лекарственных средств из клетки, может уменьшать выход антибиотиков, что приведет к увеличению их концентрации внутри клетки H. pylori и, соответственно, увеличит их активность [58].
Кроме того, ряд исследований продемонстрировал действие рабепразола на моторику верхних отделов ЖКТ.
Показаны клинический эффект купирования симптомов, изменение его эвакуаторной функции. Оценка эвакуаторной функции желудка методом дыхательного теста с приемом жидкой пищи и 13С-ацетатом продемонстрировала, что назначение рабепразола замедляет скорость эвакуации пищи из желудка, что сопровождается улучшением его аккомодации [60-62]. Ключевым механизмом возникновения постпрандиального дистресс-синдрома является нарушение аккомодации желудка к поступающей пище, что лежит в основе симптома раннего насыщения и чувства переполнения после приема даже небольших объемов пищи. Назначение рабепразола увеличивало время эвакуации жидкости из желудка, что демонстрировал дыхательный тест с 13С-ацетатом (0,65±12 ч против исходного 0,77±0,12 ч, р=0,035), так же как и замедление экскреции 13CO2 в выдыхаемом воздухе [58]. Кроме того, было показано, что рабепразол замедляет эвакуацию жидкости с растворенными солидными компонентами. Скорость эвакуации жидкости из желудка отражает взаимосвязь между внутрижелудочным давлением и резистентностью его пилорического отдела, вероятно, рабепразол снижает внутригастральное давление, тем самым улучшая аккомодацию желудка [58].
Быстрое введение 1 л воды приводит к повышению давления на стенки желудка. В случае нарушения аккомодации желудка происходит быстрая эвакуация жидкости.
Признаки замедления эвакуации большого объема введенной жидкости отражают улучшение функции аккомодации. Возможным механизмом данного эффекта рабепразола является усиление продукции оксида азота, что приводит к расслаблению проксимальных отделов желудка в ответ на прием пищи [62].
В эксперименте при неоднократном применении (1 р./сут в течение 3 дней) рабепразол усиливал заживление эрозий слизистой оболочки желудка у крыс, вызванных введением абсолютного этанола [63]. Общая длина эрозий после 3 дней приема рабепразола уменьшалась на 80%.
Есть мнение, что данный эффект связан с воздействием препарата на NO-синтазу, т. к. вызванные индометацином язвы устраняются под действием L-аргинина (субстрата NO-синтазы) и нитроглицерина (донора NO) [64].
Еще одним плейотропным эффектом рабепразола является его гастропротективный эффект за счет воздействия на слизисто-бикарбонатный барьер желудка [46, 58, 65]. Так, в двойном слепом исследовании на добровольцах под воздействием рабепразола статистически достоверно возросла концентрация муцина как в стимулированную пентагастрином (3,36±39 против 1,50±0,32 мг/мл, р<0,001), так и в базальную фазы секреции (3,31±0,38 против 2,28±0,36 мг/мл, р<0,01). Содержание слизи выросло с 0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл, р<0,0001, и с 0,82±0,09 против 0,58±0,09 мг/мл, р<0,05, соответственно. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы - р<0,01 и р<0,05 соответственно [66]. Необходимо подчеркнуть, что при этом ни один из других ИПП не продемонстрировал подобного эффекта [58].
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании на здоровых добровольцах выявлено, что напроксен (500 мг/сут) совместно с плацебо в течение 7 дней снижал базальную секрецию муцина железами желудка на 39% (р<0,01), а стимулированную пентагастрином - на 49% (р<0,003). Концентрация желудочного муцина на фоне приема напроксена и плацебо снижалась с 0,54 (0,40-0,77) мг/мл до 0,42 (0,22-0,47) мг/мл; р<0,05. При последующем приеме напроксена совместно с рабепразолом (20 мг/сут) секреция муцина увеличивалась на 40% (р=0,05) и 67% (р=0,003) соответственно по сравнению с таковой при использовании напроксена с плацебо. Концентрация желудочного муцина на фоне терапии рабепразолом также была достоверно выше (на 62%) по сравнению с группой плацебо, р<0,001 [67]. Считается, что после применения рабепразола увеличение содержания муцина может быть вызвано только усилением его синтеза слизеобразующими клетками с последующим высвобождением в просвет желудка [58].
Данный плейотропный эффект рабепразола распространяется и на слизисто-бикарбонатный барьер пищевода. В исследовании, включавшем 15 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью до и после 8-недельной терапии рабепразолом в дозе 20 мг/сут, наблюдение проводили в 4 этапа, во время которых имитировали гастроэзофагеальный рефлюкс: на I этапе изучали базовую секрецию и вводили раствор NaCl, на II и III этапах последовательно осуществляли инфузию HCl/пепсина, на IV этапе вновь вводили NaCl. Клиническая и эндоскопическая оценка курса терапии выявила у 93% пациентов полную ремиссию. Отмечен важный результат исследования: повышение концентрации муцина в эзофагеальном секрете на фоне приема рабепразола наблюдалось на всех этапах исследования: от 118% (р=0,013) на I этапе до 455% на IV этапе (р<0,001) [67]. Данные эффекты в настоящее время также объясняют воздействием рабепразола на NO-синтазу, а как известно, NO - один из основных регуляторов слизисто-бикарбонатного барьера [64].
Таким образом, рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной ЭТ [20, 39, 46, 58]:
1. Эффект рабепразола максимален уже после первого приема (препарат активируется в широком диапазоне pH 0,8-4,9).
2. Доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность).
3. Рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450 - эффекты рабепразола предсказуемы.
4. Рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно.
5. Препарат обладает рядом плейотропных эффектов.
Оригинальные препараты и дженерики: проблемы выбора. Для понимания сути проблемы необходимы четкие терминологические понятия. Так, на фармацевтическом рынке присутствуют два вида препаратов - оригинальные и воспроизведенные. Согласно статье 4 Федерального закона № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", определены понятия оригинального и воспроизведенного лекарственного препарата [68].
Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, защищенное патентом на срок до 20 лет. В документах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) применяется термин "innovator pharmaceutical product" - это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документа о его качестве, безопасности и эффективности. В литературе наиболее часто употребляются термины "оригинальный" препарат или "брендированный" (англ. innovator product, branded product) [17].
Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства. В отношении данных препаратов применяют термин "дженерик" (англ. generic product), что в дословном переводе с английского означает "непатентованный". ВОЗ, ввиду разной трактовки термина "дженерик" в разных странах, рекомендует использовать термин "мультиисточниковые лекарственные препараты" (англ. multi-source pharmaceutical products) - фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Термин "дженерик" возник в 1970-е гг., когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым "дженерическим" именем, в то время как оригинальные препараты имели свое торговое название, для того чтобы отличать оригинальный препарат от препаратов-аналогов. Сейчас это правило не соблюдается, и большинство дженериков имеют свое собственное название.
Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата. 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% - стоимость его синтеза. В то же время 50% себестоимости дженерика составляет стоимость действующего вещества, 50% - расходы на рекламу и продвижение препарата.
Для того чтобы снизить стоимость лекарственных средств, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Дженерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, дженерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ [17, 18, 69, 70].
Пути решения проблемы. Чтобы избежать приема больным малоэффективного, неапробированного препарата, содержащего потенциально токсичные примеси, основными признанными ориентирами в выборе дженерических препаратов являются репутация компании-производителя, соответствие производства критериям GMP, биоэквивалентность оригинальному препарату, регистрация в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены PIC-PI C/S - "Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям" ("старые" члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [71].