Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии
А.Н. Казюлин,
А.Ю. Гончаренко
Резюме
Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии - выбору ингибитора протонной помпы (ИПП) с целью повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori. На основании анализа результатов экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной эрадикационной терапии. Среди них - максимальный эффект уже после первого приема; доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность); рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450, и эффекты рабепразола предсказуемы; рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно; рабепразол обладает рядом плейотропных эффектов. Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата, однако они далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. В настоящее время врачам и их пациентам предлагается произведенный компанией "Д-р Редди'с" Разо® - дженерик рабепразола, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность оригинального препарата, безопасность применения, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP, зарегистрированный FDA в "Оранжевой книге" в категории АВ.
Ключевые слова: эрадикация Н. pylori, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, дженерик, Разо®.
Для цитирования: Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V // РМЖ. 2017. № 10. С. 712-717.
The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Нelicobacter pylori infection. Maastricht V
Kazyulin A.N., Goncharenko A. Yu.
Moscow State Medical Stomatological University named after А.I. Evdokimov
Abstract
The review is devoted to one of the main problems in gastroenterology - the choice of proton pump inhibitor (PPI) in order to increase the effectiveness of eradication therapy of Helicobacter pylori. Based on the analysis of the results of experimental and clinical studies, it has been concluded that rabeprazole has a number of distinctive features among the other PPIs that determine the high feasibility of its choice for successful eradication therapy. Among them - the maximum effect after the first intake; the dose of rabeprazole is lower in comparison with the doses of other PPIs (the highest pharmacological activity); rabeprazole reliably suppresses the secretion of hydrochloric acid, because its destruction in the liver does not depend on the presence of polymorphisms of the cytP450 gene, and the effects of rabeprazole are predictable; rabeprazole is safe for patients taking several drugs at the same time; rabeprazole has a number of pleiotropic effects. The lower cost of generics compared to the cost of the original drug has always been an important reason for their appointment, but they do not always have the proper biological, pharmaceutical and therapeutic equivalence to the original drug. At present, doctors and their patients are offered the Razo® generic rabeprazole produced by Dr Reddy's®, which combines the high clinical efficacy of the original drug, safety of use, economic accessibility and high production culture in accordance with GMP criteria, registered FDA in the "Orange Book" in the AB category.
Key words: H. pylori eradication, proton pump inhibitors, rabeprazole, generic, Razo®.
For citation: Kazyulin A.N., Goncharenko A. Yu. The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Maastricht V // RMJ. 2017. № 10. P. 712-717.
Эпидемиология Helicobacter pylori. С момента открытия этиопатогенетической роли Helicobacter pylori (H. pylori) прошло более 30 лет. Распространенность H. pylori достигает 50-80%, причем в развивающихся странах Африки и Азии она составляет 80-90%, среди жителей Восточной Европы, Южной Америки - 40-80%, в развитых странах Европы и Северной Америки - 25-40% [1-6]. В Москве этот показатель составляет, по данным различных исследований, от 60,7% [7] до 88% [8], в Санкт-Петербурге - 63,6% [9], в Восточной Сибири - около 90% [10].
Сегодняшний этап изучения Helicobacter pylori. Инфицированность H. pylori рассматривается в качестве этиологического фактора у 90-100% больных с атрофическим гастритом, у 70-80% пациентов с язвенной болезнью (ЯБ) желудка, у 90-100% - с ЯБ двенадцатиперстной кишки, у 80% лиц с аденокарциномой, у 40-75% - с мальтомой желудка, у 50% - с функциональной диспепсией [7, 11, 12].
Соответственно, эффективная эрадикационная терапия (ЭТ) позволяют снизить риск развития вышеперечисленных патологий гастродуоденальной зоны. Сегодняшний этап изучения инфекции H. pylori связан с негативным трендом снижения эффективности классических схем эрадикации. Этот вызов современной медицине делает чрезвычайно актуальным продолжение поиска и разработки оптимальных протоколов диагностики и лечения инфекции [1]. Результаты этих усилий нашли свое отражение в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции H. pylori, основные положения которого в 2015 г. были доложены на 19-й Международной конференции по хеликобактерной инфекции и микробиоте в сентябре 2016 г. в Магдебурге (Германия) и опубликованы в журнале Gut (Великобритания) в январе 2017 г. [13].
Обоснование необходимости подавления секреции в желудке. Анализируя пути оптимизации ЭТ, необходимо учитывать, что внутренняя среда желудка влияет на успешность эрадикации H. pylori, т. к. бактерия находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т. е. становится фенотипически резистентной), когда окружающая ее среда имеет pH от 3 до 6 [14, 15]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину, причем на данном уровне рН отмечается наибольшая устойчивость амоксициллина и кларитромицина [15]. Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН < 4,0 менее 10% продолжительности суток и/или при среднесуточном рН>6,0 эрадикация H. pylori отмечается практически облигатно вне зависимости от резистентности к антибактериальным препаратам [16]. Это подтверждается результатами мониторирования рН в желудке лиц на 6-й день эффективной и неэффективной тройной ЭТ. Так, средняя величина рН у пациентов с эффективной ЭТ была 6,4 (5,0-7,6), что достоверно выше, чем у пациентов с отсутствием эрадикации - 5,2 (2,2-6,2), p=0,0131, при этом доля времени с внутрижелудочным pH < 4,0 у пациентов с успешной эрадикацией была существенно ниже - 0,5% (0,0-31,6%) против 26,7% (6,0-72,2%), p=0,0017, у лиц с неэффективной ЭТ [16]. Эти данные подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит от подавления рН в желудке [14].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонной помпы.
Для того чтобы клетка снова начала продуцировать HCl, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно половина помп обновляется у человека за 30-48 ч. Таким образом, ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции. Длительность действия разных ИПП при использовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН < 2,0 практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Следует отметить несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). Важно отметить отсутствие феномена "рикошета" после отмены лекарственных средств этой группы [17-21].
Помимо высокой эффективности ИПП являются препаратами с хорошим профилем безопасности. Побочные явления при применении ИПП встречаются редко. Так, по данным литературы, при коротких курсах терапии возможны побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как повышенная утомляемость (2%), головная боль (2-%), головокружение (1%), и со стороны ЖКТ (диарея -у 2% больных или запоры -у 1%). Однако в клинической практике это, как правило, единичные случаи [18, 19].
Эти и многие другие данные в отношении ИПП нашли свое отражение в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции H. pylori [13], переведенных на русский язык [3, 22]. ингибитор протонный эрадикационный
Так, в соответствии с рекомендациями рабочей группы 3 "Лечение", положение 10 звучит так: ИПП являются обязательным компонентом трехкомпонентных, четырехкомпонентных, гибридных схем ЭТ, последовательной терапии.
По данным экспертов, роль ИПП в схемах ЭТ подтверждается результатами нескольких метаанализов, демонстрирующих повышение эффективности ЭТ при удвоении дозы ИПП в тройной терапии [23, 24]. В свою очередь эффективность ИПП детерминирована полиморфизмами генов, оказывающих влияние на метаболизм этих препаратов (CYP2C19, MDR-1). Эти полиморфизмы могут повлиять на успешность ЭТ; соответственно, контролирование рН желудка высокими дозами ИПП может играть решающую роль для эффективной ЭТ у "быстрых" метаболизаторов [25-28]. По данным ряда метаанализов, наличие полиморфизма CYP2C19 влияет на частоту успешной эрадикации при использовании трехкомпонентной терапии с омепразолом и лансопразолом, но не для схем с рабепразолом [29-32] и эзомепразолом [32]. В качестве ИПП, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, был предложен рабепразол, т. к. он преимущественно метаболизируется посредством неферментативного процесса. Данные метаанализа свидетельствуют, что превышение эффективности ЭТ при использовании рабепразола в дозе 10 или 20 мг 2 р./сут возможно при использовании эзомепразола в дозе 40 мг 2 р./сут [32].
Выбор ИПП для проведения ЭТ. Для повышения эффективности ЭТ необходимо отдать предпочтение препарату с наиболее быстрым и продолжительным антисекреторным и, соответственно, высоким клиническим эффектом. Кроме того, необходимо учитывать, что ИПП придется часто применять в условиях полипрагмазии, поэтому предпочтение следует отдавать препарату, в наименьшей мере вступающему в конкурентную борьбу за общие пути метаболизма, приводящую к накоплению метаболитов различных препаратов, что резко увеличивает риск нежелательных побочных эффектов и снижает эффективность протолекарств. Необходимо отметить, что все применяемые в настоящее время ИПП являются достаточно эффективными, однако различия в структуре ингибиторов приводят к изменению скорости ингибирования и концентрации ингибитора, которая обеспечивает максимальный эффект [33]. Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепразола в сравнении с таковой других ИПП показана в многочисленных клинических исследованиях [3, 18, 34-38], что объясняется рядом свойств препарата.
Все ИПП являются липофильными слабыми основаниями, ионизирующимися и активирующимися при низком уровне рН.
Неионизированные или непротонированные формы ИПП легко пенетрируют мембрану париетальных клеток. В активных париетальных клетках протонные помпы создают градиент рН, обеспечивая высокий уровень ацидификации секреторных канальцев (рН ~ 0,8). При поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН происходят активация и протонирование препарата, что, в свою очередь, приводит к его связыванию с протонной помпой в секреторных канальцах. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации или диссоциации (рКа), варьирующей от 3,8 до 5,0 у разных представителей ИПП. Чрезвычайно низкий уровень рН в просвете секреторного канальца и уровни рКа позволяют ИПП избирательно накапливаться в париетальной клетке более чем в 1000-кратном количестве по отношению к концентрации в крови. Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в париетальных клетках, кислото- устойчивости и степени активации [18, 33, 35, 39-42].
Рабепразол имеет наивысший по сравнению с этим показателем у других ИПП показатель рКа (пантопразол, лансопразол - 3,83; омепразол/эзомепразол - 4,06; рабепразол - 4,53) [41]. Это является причиной его более ранней трансформации в активную форму в сравнении с другими ИПП, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и, соответственно, ингибирование кислотообразования. Рабепразол является наименее стабильным в кислотном окружении благодаря уровню рКа и поэтому легко активируется не только при низком, но и при достаточно высоком уровне рН, т. е. в слабокислой среде, в то время как активность других ИПП при повышении уровня рН снижается. Соответственно, наиболее быстро ингибирует кислотообразование именно рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент, более медленно - омепразол и ланзопразол, самое медленное действие оказывает пантопразол. Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но часть из них - около 3. Последнее обстоятельство объясняется различной степенью стимуляции париетальных клеток и их возрастом. Поскольку рабепразол крайне нестабилен даже при средних значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях ингибирует протонную помпу как "старых", так и недостаточно стимулированных "молодых" париетальных клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое преимущество по отношению к другим ИПП при средних показателях рН в просвете секреторных канальцев (в среднем примерно в 10 раз сильнее) [40].
Метаболический профиль рабепразола в существенной мере отличается от такового остальных ИПП. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол (80%) [39, 40, 43, 44], что обеспечивает более стабильный антисекреторный эффект вне зависимости от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты: к "быстрым", "промежуточным" и "медленным" [33, 40, 45, 46], как отмечено в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса.
Показано, что соотношение средних уровней показателей "область под кривой время - концентрация (AUС)" для лиц с медленным метаболизмом и быстрым метаболизмом отличается у различных ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол (6,3, 4,7, 6,0 и 1,8 соответственно) [40]. Соответственно, рабепразол имеет наименьшие различия в показателях AUC между группами субъектов с медленным и быстрым метаболизмом ИПП в сравнении с таковыми у других представителей этого класса. Указанные факты наглядно подтверждают теоретические предпосылки относительно меньшей зависимости метаболизма рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19 [40]. Предлагается ранжировать зависимость ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19 в такой последовательности: омепразол > пантопразол > лансопразол > рабепразол. Наиболее интересно то обстоятельство, что повторные дозы омепразола у субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC, а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует [18, 40].
Таким образом, генетический полиморфизм CYP2C19 может влиять на эффективность практически всех ИПП, кроме рабепразола [39, 47, 48]. Это обосновывает его предпочтительное использование в странах Европейского региона (в т. ч. в России), где высока распространенность фенотипа "быстрых" метаболизаторов [13].
Известно, что при пероральном приеме все ИПП подвергаются пресистемному метаболизму (первичному прохождению через печень), влияние их на активность ферментов собственной биотрансформации будет проявляться в отношении биодоступности препаратов. Причем биодоступность эзо-, оме-, лансо-, пантопразола закономерно зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 [49-52], что может быть причиной вариации биодоступности и, как следствие, неоднородных клинических результатов. Единственный ИПП, биодоступность которого не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, - рабепразол, поэтому его клинический эффект предсказуем [52, 53].