Материал: Вр. гипотиреоз schit

12,5 мг. (Дозы приведены в таблице 7. Повышение дозы при поздно начатом лечении: первоначальная — 10–15 мкг/сут, далее, 3–5 дней, повышая до полной терапевтической.) Округлять всегда в сторону повышения.

•Начальная внутривенная доза: 5–8 мкг/кг каждые 24 часа. У детей с субклиническим гипотиреозом доза может быть в 1,5–2 раза ниже.

•Показания: лечение гипотиреоза.

•Мониторинг. Через две недели после начала лечения концентрация левотироксина

(Т4 ) в сыворотке должна быть на верхней границе нормы (10–16 мкг/дл). Такой уровень следует поддерживать в течение первого года жизни. Концентрация

трийодтиронина (Т3 ) в сыворотке должна быть в пределах нормы (70–220 нг/дл), по сравнению с начальным уровнем должна снизиться концентрация ТТГ. Через 12 недель лечения концентрация ТТГ в сыворотке должна быть в пределах нормы (менее 15 мЕд/л). Концентрации Т4 и ТТГ должны контролироваться в возрасте двух недель, затем каждые 1–2 месяца и через две недели после любого изменения дозы.

•Контроль симптомов гипотиреоза: сонливость, плохой аппетит, запор, перемежающийся цианоз, длительная желтуха новорожденных.

•Контроль симптомов гипертиреоза: гиперреактивность, нарушения сна, тахикардия, одышка, лихорадка, экзофтальм и зоб. Периодически оценивается рост, развитие и костный возраст.

•Побочные действия/меры предосторожности. Длительное применение слишком высоких доз может вызвать краниосиностоз и ускорение костного созревания.

•Фармакология. В тканях за счет отщепления йода Т4 превращается в активный метаболит — Т3. Т3 и Т4 элиминируются в равной пропорции с мочой и калом. Клинический эффект сохраняется в течение одной недели после прекращения терапии. Биодоступность пероральной суспензии левотироксина составляет 50–60 %. Клинический эффект пероральных препаратов наступает через 3–5 дней, при внутривенном введении клинический эффект наблюдается через 6–8 часов.

•Особые указания/приготовление. Суспензия приготавливается из размельченных таблеток с разведением в небольшом объеме воды, материнского молока или несоевой молочной смеси (смеси, которые содержат сою или сульфат железа, нарушают абсорбцию тироксина). Использовать сразу после приготовления.

•Назначается сразу полная заместительная доза (табл. 7).

•Контроль ТТГ (при первичном гипотиреозе) или сТ4 (при вторичном гипотиреозе) проводится: на этапе подбора дозы — 1 раз в 1 мес, в дальнейшем, при достижении

компенсации (ТТГ — 0,5–2,0 мЕд/л), — 1 раз каждые 6 месяцев. Критерии эффективности лечения: отсутствие клинических признаков болезни, нормальные темпы роста и полового созревания, ТТГ 0,5–2,0 мЕд/мл, но не более 10 мЕд/л. Т4 в сыворотке крови — 130–150 нмоль/л. Лечение проводится пожизненно.

•Появление симптомов гипертиреоза при приеме низких доз препарата, скорее всего, свидетельствует об отсутствии врожденного гипотиреоза. Такие больные обязательно

должны быть обследованы в специализированном эндокринологическом отделении как на фоне лечения, так и после его отмены.

•Наблюдение за больными с врожденным гипотиреозом включает регулярный осмотр эндокринолога с оценкой параметров физического развития, костного возраста, уровней ТТГ и тиреоидных гормонов в крови с коррекцией при необходимости доз тиреоидных препаратов. Показано наблюдение невропатолога, а в дальнейшем — психолога, логопеда.

Прогноз. Отсутствие терапии при наличии у больного врожденного гипотиреоза приводит к серьезной неврологической инвалидности, в том числе умственной отсталости, слуховой дисфункции, спастической диплегии. Правильно проводимая, начатая до 3–4- недельного возраста заместительная терапия обеспечивает в дальнейшем нормальное физическое и умственное развитие. Однако до 10 % младенцев при вовремя начатом лечении имеют долгосрочные проблемы (незначительный познавательный дефицит, ограничения зрительно-пространственных представлений, внимания и памяти) [25, 28, 30,

31, 75].

Аутоиммунныйтранзиторный гипертиреоз новорожденных

Гипертиреоз новорожденного (неонатальный тиреотоксикоз) составляет приблизительно 1 % от всех случаев гипертиреозов, встречающихся у детей.

Причины [25, 28, 109, 30, 110]:

1.  Неонатальный тиреотоксикоз почти всегда является транзиторным и обусловлен трансплацентарным переносом антител из крови матерей, страдающих диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом. Среди детей, рожденных матерями, имеющими диффузный токсический зоб, 1–5 % имеют проявления гипертиреоза (аутоиммунный транзиторный гипертиреоз).

2.  Редкий неиммунный гипертиреоз новорожденных вследствие мутации и активации рецептора ТТГ — спорадические случаи или аутосомно-доминанатный вариант. Может наблюдаться большая изменчивость в возрасте начала и тяжести клинических проявлений. Гипертиреоз сохраняется более года. Тиреоидстимулирующие антитела в крови у ребенка и матери отсутствуют. Лечение при тяжелом течении состоит в почти полной тиреоидэктомии и абляции оставшейся ткани щитовидной железы радиоактивным йодом.

Обе формы неонатального гипертиреоза могут привести к долгосрочным неврологическим последствиям.

Патогенез аутоиммунного транзиторного гипертиреоза [25, 27, 28, 109, 29, 94, 30, 110]:

•Нарушение функции щитовидной железы является следствием трансплацентарного перехода тиреоид-стимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ) и тиротропинсвязывающего ингибиторного иммуноглобулина (ТСИИ) в основном в течение последнего триместра беременности. Поскольку переходят через плаценту и стимулирующие и блокирующие антитела, у детей может вначале наблюдаться гипотиреоз, а позднее — тиреотоксикоз. Начальный гипотиреоз может быть также следствием трансплацентарного перехода пропилтиоурацила или метимазола (транзиторный неонатальный гипотиреоз встречается в 0,5–5 % беременностей, если мать принимала антитиреоидные препараты; антитиреоидные препараты имеют короткую продолжительность действия — от 24 до 48 часов).

•Гипертиреоз новорожденных, как правило, является следствием активной болезни у матери (диффузного токсического зоба, аутоиммунного тиреоидита), но может наблюдаться и при неактивном течении заболевания вследствие постоянного влияния антител.

•Высокий риск развития неонатального тиреотоксикоза имеется у новорожденных, чьи матери имели высокие уровни антитиреоидных антител во время беременности,

клинические проявления тиреотоксикоза в третьем триместре, необходимость приема тионамидов в третьем триместре, семейный анамнез мутации рецептора ТТГ, а также при признаках тиреотоксикоза плода.

•Определение уровней антитиреоидных антител беременной может прогнозировать возможность тиреотоксикоза у плода и новорожденного. Если уровень ТСИ больше 300 %, или уровень ТСИИ превышает 30 % от контрольных значений, состояние плода должно тщательно контролироваться, проводится УЗИ-контроль и мониторинг сердцебиений плода каждые 2 недели. Материнский гипертиреоз может привести к

гипертиреозе увеличивается риск мертворождений, ЗВУР и недоношенности.

•Скрининг новорожденных на предмет обнаружения гипертиреоза не эффективен, так как во время его проведения новорожденный может находиться в гипотиреоидном, гипертиреоидном или эутиреоидном состоянии в зависимости от интенсивности прохождения через плаценту антитиреоидных препаратов, ТСИ и ТТГ-блокирующих антител.

•Первоначальная оценка детей с риском неонатального гипертиреоза должна включать в себя клинический осмотр и измерение уровня материнских ТСИ или ТСИИ. Ребенку, родившемуся от матери, у которой уровни ТСИ или ТСИИ неизвестны,

необходимо определить уровни Т4 или сТ4 и ТТГ, уровни ТСИ и ТСИИ до выписки из больницы [25, 109, 29, 94, 110].

Клинические проявления. Гипертиреоз клинически манифестирует обычно на 5– 10-й день после рождения, но может быть отсрочен при наличии ТТГ-блокирующих антител. Продолжительность неонатального тиреотоксикоза определяется сохранением трансплацентарно приобретенных материнских антител (детям, которые имеют высокие показатели ТСИ или ТСИИ следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 1–2 недели в течение первых 4–6 недель жизни). С учетом всех особенностей, симптомы гиперфункции щитовидной железы могут проявляться на 1–45-й день жизни, и лечение, как правило, проводится до 57–129 дней жизни.

Частота развития гипертиреоза у мальчиков и девочек одинакова. Летальность составляет 12–16 % и обычно ассоциируется с застойной сердечной недостаточностью, дополнительные опасности — дегидратация, обструкция трахеи большим зобом, тромбоцитопения и инфекции [25, 29, 94, 109, 110].

Признаки и симптомы гипертиреоза у новорожденных [25, 27–30, 94, 109, 110]:

•Внутриутробная задержка развития, недоношенность.

•Зоб, обструкция трахеи.

•Сердечно-сосудистые симптомы: тахикардия, аритмия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, системная гипертензия.

•Признаки гиперметаболизма: повышенный аппетит, потеря или медленный набор веса, гипогликемия, повышенное потоотделение, покраснение кожи, частая рвота или диарея, дегидратация.

•Краниосиностоз, микроцефалия, треугольная форма лица, ускорение костного созревания.

•Офтальмологические симптомы: периорбитальный отек, экзофтальм.

•Проявления со стороны ЦНС: раздражительность и беспокойство, гиперкинезы.

•Другие симптомы: стойкие акроцианоз, гепатоспленомегалия (с или без застойной сердечной недостаточности), лимфоаденопатия, увеличение вилочковой железы, петехии, тромбоцитопения, гипербилирубинемия (прямая или непрямая), печеночный

холестаз, инфекции.

Диагноз подтверждается повышенным уровнем Т3 и Т4 и низкой концентрацией ТТГ в крови. Дифференциальный диагноз проводят с врожденными инфекциями, такими как токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус.

Лечение. При наличии клинических и лабораторных проявлений стандартная терапия обычно включает:

•Препараты йода, в тяжелых случаях добавляется преднизолон — 2 мг/кг сут, β- адреноблокаторы при тахикардии.

•Если гипертиреоз сохраняется 3–4 нед., назначают тиамазол или пропилтиоурацил.

лекарств повышают на 50 %. При положительном эффекте через 24–36 часов дозу снижают на 50 % и продолжают лечение до достижения эутиреоидного состояния, ориентируясь на клиническую ситуацию. Пропилтиоурацил является более предпочтительным препаратом, так как тормозит периферическое дейодирование Т4 в более активный Т3.

•Концентрированный раствор йода (10 % йодид калия, раствор Люголя — 126 мг/мл йода) вводят в дозе 8 мг (одна капля) каждые 8 часов. Лечение препаратами йода

продолжают в течение 7–10 дней, положительный эффект возможен через 12–24 ч. В случае отсутствия ответа в течение 48 часов, дозу йода увеличивают на 25 % в сутки до достижения референсных значений. В сравнении с йодными растворами преимущество могут иметь йопаноевая кислота и йодоподат натрия.

•Пропранолол может быть использован для контроля тахикардии в дозе 2 мг/кг в сутки, разделенной на три раза. β-блокаторы являются эффективными в борьбе с симптомами, вызванными адренергической стимуляцией. Кроме того, они подавляют

дейодирование Т4 в Т3. Лечение пропранололом может привести к брадикардии и, возможно, гипогликемии.

•Глюкокортикоиды могут тормозить секрецию гормонов щитовидной железы и

периферическую конверсию Т4 в Т3. Дополнительное лечение может включать преднизолон в дозе 1–2 мг/кг в сутки в течение 1–3 дней.

•Поддерживающая терапия включает адекватную оксигенацию, обеспечение положительного баланса жидкости и достаточного калоража, температурный

контроль, использование седативных препаратов.

Длительность лечения может составлять 4–12 недель. При контроле лечения важно не полагаться только на уровень ТТГ; измерение уровней сТ4 и сТ3 необходимо для своевременного выявления центрального гипотиреоза [25, 27, 28, 109, 29, 94, 30, 110].

Не известно нужно ли лечить ребенка с лабораторными признаками тиреотоксикоза при отсутствии клинических симптомов и признаков.

Долгосрочный результат. У плодов животных при гипертиреозе преждевременно прекращается деление нервных клеток, в результате чего уменьшается вес мозга взрослой особи на 20–30 % и снижается содержание клеток на 30–40 %.

У 1/3 детей, перенесших гипертиреоз новорожденного, отмечалось снижение показателей интеллектуального развития. Умеренная степень интеллектуальных нарушений часто связана с краниосиностозом, затрагивающим коронарные и сагиттальный швы. У детей отмечаются также гиперактивность, быстрые перепады настроения, нарушения зрительно-моторной и перцептивно-двигательной сфер [25, 27, 28,

109, 29, 94, 30, 110].

Список литературы

1.Liu Y. Y., Brent G. A. Thyroid hormone crosstalk with nuclear receptor signaling in metabolic regulation // Trends. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21, N 3. P. 166–173.

2.Sheue-Yann Cheng, Jack L. Leonard, Paul J. Davis. Molecular Aspects of Thyroid Hormone Actions // Endocr. Rev. 2010. Vol. 31, N 2. P. 139–170.

3.Chattergoon N. N., Giraud G. D., Thornburg K. L. Thyroid hormone inhibits proliferation of fetal cardiac myocytes in vitro // J. Endocrinol. 2007. Vol. 192, N 2. P. R1–R8.

4.Calvo R. M., Jauniaux E., Gulbis B., Asunción M., Gervy C., Contempré B., Morreale de Escobar G. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87, N 4. P. 1768–1777.

5.Kester M. H., Martinez de Mena R., Obregon M. J., Marinkovic D., Howatson A., Visser T. J., Hume R., Morreale de Escobar G. Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of

iodothyronine deiodinases in different areas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, N 7. P. 3117– 3128.

6.Davis F. B., Tang H. Y., Shih A., Keating T., Lansing L., Hercbergs A., Fenstermaker R. A., Mousa A., Mousa S. A., Davis P. J., Lin H. Y. Acting via a cell surface receptor, thyroid hormone is a growth factor for glioma cells // Cancer Res. 2006. Vol. 66. P. 7270–7275.

7.Bergh J. J., Lin H. Y., Lansing L., Mohamed S. N., Davis F. B., Mousa S., Davis P. J. Integrin αvβ3 contains a cell surface receptor site for thyroid hormone that is linked to activation of mitogen-activated protein kinase and induction of angiogenesis // Endocrinology. 2005. Vol. 146. P. 2864–2871.

8.Tomanek R. J., Zimmerman M. B., Suvarna P. R., Morkin E., Pennock G. D., Goldman S. A thyroid hormone analog stimulates angiogenesis in the post-infarcted rat heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. Vol.

30.P. 923–932.

9.Schlenker E. H., Hora M., Liu Y., Redetzke R. A., Morkin E., Gerdes A. M. Effects of thyroidectomy, T4, and DITPA on replacement of brain blood vessel density in adult rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008. Vol. 294. P. R1504–R1509.

10.Kuzman J. A., Tang Y., Vogelsang K. A., Said S., Anderson B. E., Morkin E., Gerdes A. M. Thyroid hormone analog, diiodothyropropionic acid (DITPA), exerts beneficial effects on chamber and cellular remodeling in cardiomyopathic hamsters // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2007. Vol. 85. P. 311–318.

11.Horn S., Heuer H. Thyroid hormone action during brain development: more questions than answers // Molecular and Cellular Endocrinology. 2010. Vol. 315. P. 19–26.

12.Иванов Д. О. Нарушения теплового баланса у новорожденных детей. СПб.: Изд-во Н-Л, 2012. 168 с.

13.Segal J. A rapid, extranuclear effect of 3,5,3′-triiodothyronine on sugar uptake by several tissues in the rat in vivo. Evidence for a physiological role for the thyroid hormone action at the level of the plasma membrane // Endocrinology. 1989. Vol. 124. P. 2755–2764.

14.Segal J., Ingbar S. H. Stimulation by triiodothyronine of the in vitro uptake of sugars by rat thymocytes // J. Clin. Invest. 1979. Vol. 63. P. 507–515.

15.Craelius W., Green W. L., Harris D. R. Acute effects of thyroid hormone on sodium currents in neonatal myocytes // Biosci. Rep. 1990. Vol. 10. P. 309–315.

16.Bhargava M., Lei J., Mariash C. N., Ingbar D. H. Thyroid hormone rapidly stimulates alveolar Na, K- ATPase by activation of phosphatidylinositol 3-kinase // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. 2007. Vol. 14. P. 416–420.

17.Davis F. B., Davis P. J., Blas S. D. Role of calmodulin in thyroid hormone stimulation in vitro of human erythrocyte Ca 2+-ATPase activity // J. Clin. Invest. 1983. Vol. 71. P. 579–586.

18.Bers D. M., Despa S. Cardiac myocytes Ca 2+ and Na+ regulation in normal and failing hearts // J. Pharmacol. Sci. 2006. Vol. 100. P. 315–322.

19.Hiroi Y., Kim H. H., Ying H., Furuya F., Huang Z., Simoncini T., Noma K., Ueki K., Nguyen N. H., Scanlan T. S., Moskowitz M. A., Cheng S. Y., Liao J. K. Rapid nongenomic actions of thyroid hormone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. P. 14104–14109.

20.D’Arezzo S., Incerpi S., Davis F. B., Acconcia F., Marino M., Farias R. N., Davis P. J. Rapid nongenomic effects of 3,5,3′-triiodo-L-thyronine on the intracellular pH of L-6 myoblasts are mediated by intracellular calcium mobilization and kinase pathways // Endocrinology. 2004. Vol. 145. P. 5694–5703.

21.Mousa S. S., Davis F. B., Davis P. J., Mousa S. A. Human platelet aggregation and degranulation is enhanced in vitro by L-thyroxine (T4), but not by 3,5,3′-triiodo-L-thyronine (T3), GC-1 or diiodothyropropionic acid (DITPA) // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2009. doi: 1076029609348315v1.

22.El Eter E., Rabee H., Alkayali A., Mousa S. A. Role of thyroid hormone analogs in angiogenesis and the development of collaterals in rabbit hind limb ischemia model // J. Thromb. Haemost. 2007. Vol. 5, Suppl.

1.P. 375.

23.Шабалов Н. П., Иванов Д. О., Шабалова Н. Н. Сепсис новорожденных // Новости фармакотерапии. 2000. № 7. С. 62–72.

24.Эндокринология (учебник) / Н. Лавин (ред.). Перевод с английского: В. И. Кандрор, Э. А. Антух, Т. Г. Горлина. М.: Практика, 1999.

25.Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Учебн. Пособие / Под ред. Проф. Н. П. Шабалова. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 528 с.

26.Посібник з неонатології: Пер. з англ. / Ред. Джон П. Клоерті, Ерік К. Ейхенвальд, Енн Р. Старк. Шосте видання. К.: Фонд допомоги і розвитку дітям Чорнобиля; Вид-во «Фенікс», 2010. 856 с.

27.Садлер Т. В. Медична ембріологія за Лангманом. Львів: НАУТІЛУС, 2001. 550 с.

28.Мариотти С. Нормальная физиология гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и ее связь с другими эндокринными железами и нервной системой // Клиническая тиреоидология. 2003. Т. 1, №

4.С. 10–18.

29.Хетцел Б. С. Повесть о йодной недостаточности: международные усилия в области питания. Пер. с англ. Г. А. Герасимова. М., 1994. 66 с.

30.Бельмер С. В., Карманов М. Е., Малкоч А. В., Конюхова М. Б. Щитовидная железа и йодний дефицит // Детская больница. 2008. № 3. С. 44–49.

31.Zimmermann M. B. The adverse effects of mild-to-moderate iodine deficiency during pregnancy and childhood: a review // Thyroid. 2007. Vol. 17, N 9. P. 829–835.