Автореферат: Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 у больных хронической ишемической болезнью сердца

Примечание: * парный тест Wilcoxon.

5. Влияние монотерапии симвастатином на уровень липидов крови

В группе монотерапии симвастатином выявлено достоверное и значимое снижение всех показателей липидного профиля. Концентрация ОХС снизилась на 28% с 5,64 [5,2; 6,1] ммоль/л до 4,01 [3,7; 4,3] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р<0,001). Концентрация ХС ЛНП снизилась на 40% с 3,685 [3; 4,1] ммоль/л до 2,19 [2,1; 2,4] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р<0,001). Концентрация ХС ЛВП снизилась на 8% с 1,285 [1,1; 1,4] ммоль/л до 1,15 [0,9; 1,31] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р=0,016).

Концентрация ТГ снизилась на 17% с 1,5 [1,1; 1,9] ммоль/л до 1,12 [0,9; 1,7] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р=0,002, таблица 6).

Таблица 5. Динамика ИЛ-1 и ИЛ-6 на фоне комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом.

Примечание: * критерий Фишера.

Таблица 6. Динамика изучаемых показателей в группе монотерапии симвастатином.

Примечание:* парный тест Wilcoxon.

Таблица 7. Динамика ИЛ-1 и ИЛ-6 в группе монотерапии симвастатином. Примечание: * критерий Фишера.

В работах, в которых оценивалось влияние статинов на концентрацию Лп-ФЛА2 были получены следующие результаты: симвастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 10-27%, а концентрацию ХС-ЛНП на 37-41% [Schaefer E.J. et al., 2005; HPS Collaborative Group, 2010], правастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 17-22% и ХС-ЛНП на 22-24% [Albert M.A. et al., 2005; Caslake M.J. et al., 2003], аторвастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 26-35% и ХС-ЛНП на 48% [Schaefer E.J. et al., 2005; Ryu S.K. et al., 2012 ], розувастатин снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 22-33%, ХС-ЛНП на 35-48% [Saougos V.G. et al., 2007; Ridker P.M. et al., 2012]. Как видно из представленных данных, по влиянию статинов на уровень ХС ЛНП наша работа согласуется с данными мировой литературы, а по влиянию на концентрацию Лп-ФЛА2 результаты расходятся: в нашей работе было выявлено более значительное снижение концентрации Лп-ФЛА2, как на фоне монотерапии, так и на фоне комбинированной терапии. Подобный результат, возможно, связан с тем, что в нашей работе приняли участие пациенты с более высокой концентрацией Лп-ФЛА2. У пациентов из представленных выше исследований показатели Лп-ФЛА2 были заметно ниже и редко превышали концентрацию в 320 нг/мл. Подтверждение нашей гипотезе мы нашли в работе J. Muhlestein и соавт., где было показано, что противовоспалительные эффекты симвастатина зависят от степени повышения маркеров воспаления до начала терапии. Так, симвастатин 20 мг/сут снижал концентрацию Лп-ФЛА2 на 34,5%, уровень ХС ЛНП на 34% и вч-СРБ на 16% в группе из 100 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией. В подгруппах пациентов с медианой концентрации Лп-ФЛА2 равной и более 321 нг/мл или повышенным уровнем вч-СРБ более 2 мг/л было выявлено достоверно более выраженное снижение маркеров воспаления. На фоне терапии симвастатином 20 мг/сут концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 47,5%, а уровень вч-СРБ на 24,8% [Muhlestein J.B. et al., 2006].

При сравнении двух тактик гиполипидемической терапии было выявлено, что концентрация Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП в большей степени снизились в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии. Так, снижение концентрации Лп-ФЛА2 составило 46% в группе комбинированного лечения против 38% в группе монотерапии (р=0,04). Общий ХС снизился на фоне комбинированной терапии на 35%, а на фоне монотерапии на 28% (р=0,003). Снижение ХС ЛНП на фоне комбинированной терапии составило 50% против 40%, полученных на фоне монотерапии симвастатином (р<0,001, рисунок 3). Отмечена тенденция к большему снижению вч-СРБ в группе монотерапии по сравнению с группой комбинированного лечения: 48% против 37% соответственно (р=0,05). По другим показателям липидного профиля (ХС ЛВП и ТГ) и маркерам воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6) ни одна из тактик гиполипидемической терапии не показала преимуществ, результаты лечения были сопоставимы.

6. Динамика показателей липидного профиля и марекров воспаления на фоне комбинированной терапии в зависимости от дозы симвастатина, входящего в комбинацию

В группе комбинированной терапии симвастатин в дозе 20 мг/сут принимали 37 пациентов, увеличение дозы симвастатина до 40 мг/сут потребовалось 10 пациентам и до 80 мг/сут 3 пациентам. Средняя доза симвастатина по группе составила 27,6 мг/сут, медиана и квартили соответственно 20 [20; 40] мг/сут.

В группе комбинированной терапии не было выявлено статистически достоверных различий по влиянию на концентрацию Лп-ФЛА2, уровень вч-СРБ и показатели липидного профиля разных доз симвастатина (20 или 40 мг/сут), входящих в комбинацию.

Комбинированная терапия с симвастатином 20, 40 и 80 мг/сут одинаково снижала концентрацию Лп-ФЛА2 на 43-45%. При проведении комбинированной терапии с возрастанием дозы симвастатина от 20 мг до 40-80 мг/сут уровень вч-СРБ снижался на 36-38%; ОХС - на 33-40%, ХС ЛНП - на 49-55%, однако полученные различия статистически не достоверны. Таким образом, дозозависимого влияния комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2, уровень вч-СРБ и показатели липидного профиля (ОХС, ХС ЛНП) выявлено не было.

Рисунок 3. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином в сравнении с монотерапией симвастатином.

7. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления на фоне монотерапии симвастатином в зависимости от дозы симвастатина.

В группе монотерапии симвастатин в дозе 20 мг/сут принимали 2 пациента, увеличение дозы симвастатина до 40 мг/сут потребовалось 29 пациентам и до 80 мг/сут 19 пациентам. Средняя доза симвастатина по группе составила 54,4 мг/сут, медиана и квартили соответственно 40 [40; 80] мг/сут. После проведенного лечения было выявлено, что максимальное снижение концентрации Лп-ФЛА2 на 49% (до 207 нг/мл) было зафиксировано на фоне терапии симвастатином 80 мг/сут, минимальное снижение концентрации Лп-ФЛА2 на 29% (до 220 нг/мл) было зафиксировано на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут, в группе монотерапии симвастатином 20 мг/сут концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 35% (до 213 нг/мл). Максимальное снижение общего ХС и ХС ЛНП было зафиксировано в группе симвастатина 80 мг/сут и составило по общему ХС 37% и ХС ЛНП 45%. В группе терапии симвастатином 40 мг/сут снижение составило 26% и 39% соответственно, в группе симвастатина 20 мг/сут снижение составило 8% и 22% соответственно. Значения общего ХС после терапии составили 4,45, 3,99, и 4,19 ммоль/л, значения ХС ЛНП составили 2,61, 2,16, и 2,32 ммоль/л соответственно возрастанию доз симвастатина 20, 40 и 80 мг/сут. Таким образом, на фоне монотерапии симвастатином был выявлен достоверный дозозависимый эффект (р<0,05). Монотерапия симвастатином 80 мг/сут оказалась более эффективной в плане снижения концентрации Лп-ФЛА2 и показателей липидного профиля (ОХС и ХС ЛНП), чем монотерапия симвастатином 40 мг/сут. Достоверных различий по влиянию различных доз симвастатина на уровень вч-СРБ, ХС ЛВП и ТГ выявлено не было.

8. Сравнение двух тактик гиполипидемической терапии по влиянию на показатели липидного профиля и маркеры воспаления.

При сравнении комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом и монотерапии симвастатином получены следующие результаты. На фоне комбинированной терапии с симвастатином 20 мг/сут выявлено достоверно большее снижение концентрации Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП, чем на фоне монотерапии симвастатином 40 мг/сут. Концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 45% в группе комбинированной терапии, с 387,17 нг/мл до 204,5 нг/мл против 29% в группе монотерапии, с 319,76 нг/мл до 220,3 нг/мл (p=0,003).

Концентрация ОХС снизилась в группе комбинированной терапии с симвастатином 20 мг/сут на 33%, с 5,84 ммоль/л до 3,84 ммоль/л против 26% в группе монотерапии симвастатином 40 мг/сут, с 5,36 ммоль/л до 3,99 ммоль/л (р=0,001). Концентрация ХС ЛНП в группе комбинированной терапии с симвастатином 20 мг/сут снизилась на 50%, с 3,86 ммоль/л до 2,1 ммоль/л, в группе монотерапии с симвастатином 40 мг/сут снижение ХС ЛНП составило 39%, с 3,25 ммоль/л до 2,16 ммоль/л (р<0,001). По влиянию на уровни вч-СРБ, ХС ЛВП и ТГ достоверных различий между этими двумя группами выявлено не было (Рисунок 4).

При сравнении начальной дозы симвастатина 20 мг/сут при проведении комбинированной терапии с максимальной дозой симвастатина 80 мг/сут при проведении монотерапии статистически значимые различия по влиянию препаратов на концентрацию Лп-ФЛА2, ОХС и ХС ЛНП исчезли (р>0,05, рисунок 5).

При сравнении средней дозировки симвастатина 40 мг/сут при проведении комбинированной терапии и монотерапии получены следующие результаты. На фоне комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут выявлена тенденция к большему снижению концентрации Лп-ФЛА2, чем на фоне монотерапии симвастатином 40 мг/сут: концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 45% в группе комбинированной терапии (с 306,41 нг/мл до 189,64 нг/мл) против 29% в группе монотерапии (с 319,76 нг/мл до 220,3 нг/мл, р=0,06). Уровни ОХС и ХС ЛНП достоверно больше снизились на фоне комбинированной терапии, чем на фоне монотерапии с симвастатином 40 мг/сут. Концентрация ОХС снизилась в группе комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут на 37% (с 6,17 ммоль/л до 3,74 ммоль/л) против 26% в группе монотерапии симвастатином 40 мг/сут (с 5,36 ммоль/л до 3,99 ммоль/л, р=0,003).

Рисунок 4. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной терапии эзетимибом 10 мг/сут и симвастатином 20 мг/сут в сравнении с монотерапией симвастатином 40 мг/сут.

Концентрация ХС ЛНП в группе комбинированной терапии с симвастатином 40 мг/сут снизилась на 50% (с 4,29 ммоль/л до 2,18 ммоль/л), в группе монотерапии симвастатином 40 мг/сут снижение ХС ЛНП составило 39% (с 3,25 ммоль/л до 2,16 ммоль/л, р=0,002). При этом достоверных различий по влиянию на уровни вч-СРБ, ХС ЛВП и ТГ выявлено не было.

При сравнении влияния комбинированной терапии (симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг/сут) и монотерапии симвастатином 80 мг/сут на показатели липидного профиля и маркеры воспаления (Лп-ФЛА2, вч-СРБ) достоверных различий между этими двумя группами выявлено не было.

9. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления у пациентов с разной степенью атеросклеротического поражения коронарного русла.

Среди пациентов, включенных в исследование, атеросклеротическое поражение 1-ой коронарной артерии было выявлено у 26 пациентов, поражение 2-х коронарных артерий имело место у 38 пациентов и 3-х коронарных артерий у 36 пациентов. По концентрации Лп-ФЛА2 достоверные различия были выявлены только между пациентами с одно- и трехсосудистым поражением, причем эти различия сохранялись как до, так и после проведенной гиполипидемической терапии (без разделения на группы монотерапии и комбинированной терапии). Концентрация Лп-ФЛА2 была исходно выше у пациентов с 3-сосудистым поражением коронарного русла, по сравнению с пациентами с 1-сосудистым поражением коронарного русла: 387 нг/мл против 322 нг/мл соответственно (р<0,05). По исходным уровням ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ и вч-СРБ группы достоверно не различались.

Рисунок 5. Изменения показателей липидного профиля и Лп-ФЛА2 на фоне комбинированной терапии эзетимибом 10 мг/сут и симвастатином 20 мг/сут в сравнении с монотерапией симвастатином 80 мг/сут.

Подобные результаты были получены в работе E. Brilakis и соавт., в которое было включено 504 пациента с клиническими показаниями к проведению коронарной ангиографии. У 271 пациента было выявлено значимое поражение коронарного русла: у 85 человек было выявлено поражение 1 коронарной артерии, у 80 человек - двухсосудистое и у 106 человек - трехсосудистое поражение коронарного русла. При этом уровень Лп-ФЛА2 достоверно увеличивался и различался между группами в зависимости от тяжести поражения коронарного русла и соответствовал 243+73 нг/мл у больных с поражением одной коронарной артерии; 251+97 нг/мл у больных с поражением двух коронарных артерий и 263 +114 нг/мл у пациентов с поражением трех коронарных артерий [Brilakis E.S. et al., 2005]. Однако данные литературы о повышении уровня Лп-ФЛА2 в зависимости от степени выраженности коронарного атеросклероза противоречивы. В исследовании H. May и соавт. у 1493 пациентов, которым планировалось проведение коронароангиографии по клиническим показаниям, был определен уровень Лп-ФЛА2. Было показано, что Лп-ФЛА2 может предсказывать наличие поражения коронарных артерий (одного сосуда или более), но она не увеличивается ступенеобразно в зависимости от числа пораженных сосудов [May H.T.et al.2006]. В недавнем обзоре литературы S. Racherla и R. Arora, посвященном Лп-ФЛА2, говорится, что степень поражения коронарных артерий и уровень ХС ЛНП в плазме крови значимо коррелируют с уровнем Лп-ФЛА2 [Racherla S. et al., 2012]. В исследовании N. Khuseyinova и соавт. у 305 пациентов, которым была проведена коронароангиография, проводилась оценка ИБС по клиническим и ангиографическим критериям. Никакой ассоциации между концентрацией Лп-ФЛА2 и тяжестью поражения коронарного русла выявлено не было [Khuseyinova N. et al., 2005].