Автореферат: Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 у больных хронической ишемической болезнью сердца

Рисунок 2. Дизайн исследования.

Клиническое обследование: Обследование больных проводилось в амбулаторных условиях и включало в себя сбор жалоб, анамнеза с оценкой факторов риска атеросклероза (артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарный диабет 2 типа, ожирение, гиперлипидемия), сопутствующих заболеваний. Физикальное обследование включало осмотр тела и ротовой полости для исключения скрытых источников воспаления, аускультацию, антропометрическое исследование с измерением роста и веса. На каждом визите оценивалось клиническое состояние больных, использовался модифицированный опросник качества жизни для больных со стенокардией напряжения, выяснялось, не появились ли какие-либо нежелательные явления со времени предыдущего визита.

Лабораторные методы исследования:

Определение концентрации ОХС, ТГ, ХС ЛВП, активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинкиназы в сыворотке крови производили по стандартной методике на автоматическом анализаторе. Содержание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - ХС ЛВП - ТГ/2,2 (ммоль/л).

Концентрация Лп-ФЛА2 определялась в сыворотке крови больных с помощью «сэндвич» метода, иммуноферментного анализа с использованием двух высоко специфичных моноклональных антител.

Высокочувствительный С-реактивный белок определялся на автоматическом анализаторе нефелометрическим способом на основе измерения бокового рассеяния лазерного излучения при длине волны 840 нм.

ИЛ-1, ИЛ-6 определяли с помощью твердофазного ферментативно усиленного хемилюминесцентного метода на автоматическом анализаторе

Показатели липидного профиля, трансаминазы крови и креатинкиназа определялись исходно, на промежуточных визитах через 6, 18 недель и на заключительном визите. Показатели Лп-ФЛА2, вч-СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6 определялись исходно и на заключительном визите.

Инструментальные методы исследования:

Изучение параметров жесткости магистральных артерий проводили с помощью объемной сфигмографии на аппарате VaSeraVS-1000 (Fukuda Denshi, Япония). В результате определялось наличие или отсутствие асимметрии АД, возможных окклюзивных поражений артерий с указанием ЛПИ, регистрировались значения СПВпл с определением соответствия показателей жесткости артерий возрастной норме.

Статистический анализ:

Статистическую обработку результатов исследования проводили в соответствии со стандартными методами вариационной статистики при помощи программы Microsoft Exel, надстройка: Attestat, версия 13.1, разработчик Гайдышев И.П. В таблицах и рисунках полученные значения представлены в виде Мe (LQ-UQ), где Мe - медиана, LQ-UQ - межквартильный размах. Для проверки нормальности распределения количественных признаков использовали тесты Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilk test). Достоверность различий всех параметров количественных признаков определяли с помощью парных и непарных методов анализа для непараметрических величин по U тесту Манн-Уитни (Mann-Whitney U Test) для независимых групп и по Вилкоксону (Wilcoxon Matched Pairs Test) для зависимых параметров. Достоверность различий параметров качественных признаков оценивалась с помощью анализа по Фишеру (two-tailed Fisher exact test). Для оценки взаимосвязи количественных признаков использовался метод ранговой корреляции по Спирмену (Spearman Rank Order Correlations). Выполнен расчет 95% доверительного интервала для коэффициента корреляции. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при р<0,05.

Результаты и обсуждение

1. Сравнительная характеристика групп больных.

В исследование было включено 100 человек: 76 мужчин, 24 женщины. Характеристика пациентов, включенных в исследование, по возрасту, полу, наличию сопутствующих заболеваний, распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, по тяжести поражения коронарного русла и клинических проявлений стенокардии представлена в Таблице 1. Данные в таблицах 1 и 2 представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей в квадратных скобках или в виде количества человек и процентах в круглых скобках. Не было достоверных различий между группами по возрасту, полу, наличию факторов риска и сопутствующих заболеваний (артериальной гипертонии, сахарному диабету, инфаркту миокарда) отягощенному семейному анамнезу, статусу курения, количеству пациентов с ожирением, степени выраженности стенокардии, тяжести поражения коронарного русла.

В обеих группах концентрация Лп-ФЛА2 превысила физиологический уровень (>200 нг/мл) в 98% случаев, при этом медиана концентрации равнялась 351,9 нг/мл и 353,0 нг/мл в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно. Медиана концентрации вч-СРБ для группы комбинированной терапии составила 2,62 мг/л, для группы монотерапии 1,63 мг/л. Достоверных различий между группами по концентрации Лп-ФЛА2 и вч-СРБ выявлено не было. Значения ИЛ-1 и ИЛ-6 представлены в пг/мл. Нормой для ИЛ-1 было выбрано значение показателя <5 пг/мл. Для ИЛ-6 за норму принято значение показателя <3,4 пг/мл.

У абсолютного большинства пациентов, как в группе монотерапии, так и в группе комбинированной терапии, уровень ИЛ-1 был в пределах нормы, <5 пг/мл. В группе монотерапии нормальный уровень ИЛ-1 был выявлен у 40 человек, повышенный (5 пг/мл и более) у 10 человек. Повышенный уровень ИЛ-6 (>3,4 пг/мл) в группе монотерапии был выявлен у 22 человек, в группе комбинированной терапии - у 30 человек. Достоверных различий между группами по уровню ИЛ-1 и ИЛ-6 выявлено не было (p=0,84; р=0,06 соответственно). Исследование завершили все включенные больные, по 50 человек в каждой из групп. Характеристика пациентов, включенных в исследование, по показателям липидного профиля, маркерам воспаления и эффективности снижения ХС ЛНП представлена в Таблице 2.

Большинство больных при включении в исследование получали терапию бисопрололом, аспирином, эналаприлом, 30% дополнительно получали клопидогрель, 23% - амлодипин, 19% - нитраты, 14% - индапамид, 1% - амиодарон и 1% - дигоксин. Достоверных различий между двумя группами по проводимой сопутствующей терапии выявлено не было (Таблица 3).

Таблица 1. Характеристика пациентов из группы монотерапии и группы комбинированной терапии по распространенности факторов риска ССЗ, ССО, тяжести поражения коронарного русла и клинических проявлений стенокардии.

Примечания: * - непараметрический тест Mann-Whitney, ** - критерий Фишера.

2. Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на уровень маркеров воспаления.

В группе больных, получавших симвастатин с эзетимибом отмечено достоверное снижение концентрации Лп-ФЛА2 с 351,89 [286,6; 440,1] нг/мл до 196,23 [165,1; 212,5] нг/мл к 6 месяцам терапии (-46%, р<0,001). Концентрация вч-СРБ также значимо снизилась с 2,62 [1,3; 4,5] мг/л до 0,96 [0,5; 3,5] мг/л к 6 месяцам терапии (-37%, р<0,001, таблица 4).

В группе комбинированной терапии, включавшей 50 пациентов, повышенная концентрация ИЛ-1 была выявлена у 7 больных, у 43 пациентов концентрация ИЛ-1 оставалась в пределах нормы. На фоне комбинированной терапии концентрация ИЛ-1 нормализовалась у 5 человек, у которых он был исходно повышен.

Таблица 2. Характеристика пациентов из группы монотерапии и группы комбинированной терапии по показателям липидного профиля, маркерам воспаления и эффективности снижения ХС ЛНП.

Примечания: * - непараметрический тест Mann-Whitney, ** - критерий Фишера.

Таблица 3. Характеристика сопутствующей терапии перед началом исследования.

Примечание: различие между группами, р>0,1. Критерий Фишера.

Однако, в целом по группе содержание ИЛ-1 статистически достоверно не изменилось, по-видимому, из-за большого количества пациентов с исходно нормальным уровнем ИЛ-1 (Таблица 5).

Комбинированная терапия привела к достоверному и значимому снижению уровня ИЛ-6 у пациентов в группе комбинированной терапии. В данной группе повышенная концентрация ИЛ-6 наблюдалась у 30 человек. На фоне комбинированной терапии концентрация ИЛ-6 нормализовалась у 24 человек (48% пациентов), у которых данный показатель исходно был выше нормы (р<0,001, таблица 5). У 6 человек концентрация ИЛ-6 не достигла нормальных значений.

3. Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на уровень липидов крови.

По сравнению с исходными данными терапия симвастатином 20-40 мг и эзетимибом 10 мг привела к значимому снижению концентрации общего ХС на 35%, c 5,95 [5,4; 6,8] ммоль/л до 3,85 [3,4; 4,3] ммоль/л (р<0,001), ХС ЛНП на 50%, с 4,02 [3,4; 4,8] ммоль/л до 2,16 [1,8; 2,4] ммоль/л (р<0,001), ТГ на 23%, с 1,52 [1,2; 2,0] ммоль/л до 1,11 [0,9; 1,7] ммоль/л к 6 месяцам терапии (р<0,001). Изменение концентрации ХС ЛВП к 6 месяцам терапии оказалось статистически не значимым (таблица 4).

4. Влияние монотерапии симвастатином на уровень маркеров воспаления

В группе монотерапии симвастатином также было отмечено достоверно значимое снижение Лп-ФЛА2 и вч-СРБ. Концентрация Лп-ФЛА2 снизилась на 38%, с 352,97 [272,4; 401,7] нг/мл до 213,08 [192,2; 235,3] нг/мл (р<0,001). Концентрация вч-СРБ снизилась на 48%, с 1,63 [1,2; 3,2] мг/л до 0,69 [0,29; 2,0] мг/л (р<0,001, таблица 6).

В группе монотерапии симвастатином повышенная концентрация ИЛ-1 была отмечена у 10 пациентов. На фоне монотерапии симвастатином было отмечено статистически значимое и снижение концентрации ИЛ-1 (р=0,03, таблица 7). Концентрация ИЛ-1 нормализовалась у 8 человек (16% пациентов), у которых он был исходно повышен. Еще у 2 пациентов концентрация ИЛ-1 осталась выше нормы. Концентрация ИЛ-6 была выше нормальных значений у 22 пациентов из группы монотерапии симвастатином. Концентрация ИЛ-6 нормализовалась у 19 человек (38% пациентов), у которых данный показатель исходно был выше нормы (р<0,001, таблица 7). Еще у 3 пациентов из этой группы концентрация ИЛ-6 осталась повышенной.

Таблица 4. Динамика изучаемых показателей в группе комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом.