Наиболее важные протеогликаны рыхлой волокнистой соединительной ткани включают декорин (связывается с коллагеном и регулирует рост его фибрилл), верзикан (связывает поверхность клеток компонентами межклеточного вешества), перлекан, связывающийся с фибронектином и опосредующий прикрепление фибробласта к компонентам межклеточного вещества), синдекан (связывает поверхность клетки с фибронектином), СD44 (связывает поверхность клетки с фибронектином, ламинином и коллагеном).
Структурные гликопротеины представляют собой нефибриллярные белки, которые способствуют образованию базальных мембран, формированию фибрилл в межклеточном веществе, а также опосредуют взаимодействия между клетками и межклеточным веществом (благодаря присутствию соответствующих рецепторов на поверхности клеток). Они характеризуются разветвленной пептидной цепью, с которой связано небольшое количество простых гексоз. К наиболее важным структурным гликопротеинам относят фибронектин, ламинин и энтактин/нидо-ген.
Фибронектин - гликопротеин, синтезируемый фибробластами и другими клетками мезенхимного происхождения, а также эпителиоцитами. Он обеспечивает организацию компонентов межклеточного вещества: взаимодействует с ГАГ, связывается с коллагеном и опосредует прикрепление к нему тромбоцитов, фибробластов и других клеток, влияя на их различные функции (адгезию, подвижность, рост, синтетическую и секреторную активность).
Ламинин - гликопротеин, входящий в состав базальных мембран, связывается с молекулами коллагена IV типа и с рецепторами на поверхности клеток.
Энтактин/нидоген связывается с коллагеном IV типа и ламинином, входит в состав плотной пластинки базальной мембраны.
ВОСПАЛЕНИЕ
Координированное взаимодействие различных клеток рыхлой волокнистой соединительной ткани друг с другом и с элементами межклеточного вещества особенно отчетливо проявляется в таких важнейших взаимосвязанных процессах, как воспаление и регенерация.
Воспаление - эволюционно сформировавшаяся стереотипная защитноприспособительная реакция на местное повреждение, которая может быть вызвана действием различных факторов - экзогенных (инфекция, травма, ожог, гипоксия и др.) или эндогенных (очаг некроза, гемостаза, отложения солей, иммунных комплексов). Биологический
- 316 -
смысл воспаления состоит в ликвидации (или отграничении от здоровой ткани) очага повреждения и вызвавших его патогенных агентов, максимальное анатомическое восстановление ткани с минимальными функциональными нарушениями.
Острое воспаление продолжается от нескольких часов до нескольких суток и характеризуется преимущественным накоплением нейтрофильных гранулоцитов и белкового экссудата в участке повреждения ткани. Хроническое воспаление развивается в том случае, если острая реакция не обеспечила устранения повреждающего агента. При этом происходит инфильтрация ткани моноцитами, макрофагами и лимфоцитами, пролиферация фибробластов и рост мелких кровеносных сосудов. Процесс регенерации тесно связан с воспалением и обычно начинается сразу же после нейтрализации повреждающего агента.
Клиническими признаками воспаления (в особенности, острого), согласно классическим описаниям, являются: покраснение ткани (rubor), ее припухлость (tumor), повышение температуры (calor), боль (dolor) и нарушение функции (functio laesa). Хотя воспаление по своей сути служит защитной реакцией, в некоторых случаях его проявления не адекватны выраженности действия патогенного фактора и сами способны вызвать тяжелые повреждения тканей.
Фазы воспаления
В развитии воспалительной реакции традиционно выделяют три взаимосвязанные и частично перекрывающиеся фазы: (1) фазу альтерации, (2) фазу экссудации и (3) фазу пролиферации.
1. Фаза альтерации (от лат. alieratio - изменение, нарушение) характеризуется повреждением тканей и выделением медиаторов воспаления - комплекса биологически активных веществ, отвечающих за возникновение и поддержание воспалительных явлений. Компоненты поврежденных тканей выделяют хемотаксические факторы, в частности, деполимеризованные белково-гликозаминогликановые комплексы, свободные аминокислоты, полипептиды.
Медиаторы воспаления включают: (а) гуморальные медиаторы, поступающие из плазмы крови (кинины, факторы свертывания, производные комплемента) и (б) клеточные медиаторы, содержащиеся в цитоплазме или вырабатываемые в ответ на стимуляцию моноцитами, макрофагами, тучными клетками, гранулоцитами, тромбоцитами, лимфоцитами и др. клетками (биогенные амины, производные арахидоновой кис-
- 317 -
лоты - эйкозаноиды, лизосомалъные ферменты, активные метаболиты кислорода и др.). Характер и количество выделяемых медиаторов воспаления совместно с природой, выраженностью и распространённостью действия повреждающего фактора, определяют всю последующую картину воспалительной реакции.
2. Фаза экссудации (от лат. exudatio - выпотевание) включает: (1) изменения микроциркуляторного русла, (2) формирование жидкого (бесклеточного) экссудата (3) формирование клеточного экссудата (эмиграцию лейкоцитов),
(1)Изменения микроциркуляторного русла. Реакция сосудов в очаге воспаления начинается с кратковременного (длительностью от нескольких секунд до нескольких минут) спазма мелких артерий и артериол, который сменяется их расширением (позднее - также капилляров и венул. Возникает артериальная, а затем и венозная гиперемия (продолжается от нескольких часов
-до нескольких суток), которая проявляется типичными местными признаками воспаления - покраснением ткани и повышением ее температуры. Механизм гиперемии связан с выделением вазоактивных веществ - медиаторов воспаления (гистамина, кининов, серотонина, ФАТ, лейкотриенов и др.) макрофагами, тучными клетками, базофилами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами.
(2)Формирование жидкого (бесклеточного) экссудата. Факторами,
обеспечивающими усиленную экссудацию жидкой части крови в ткани служат: (а) Резкое увеличение проницаемости стенок микрососудов (наиболее
выраженное в венулах) в очаге воспаления под действием указанных медиаторов, а также микробных ферментов. Происходит в результате усиления везикулярного транспорта, а также сокращения эндотелиальных клеток с появлением щелей между ними.
(б) Повышение гидростатического давления в сосудах вследствие гиперемии ткани.
(в) Увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления (в результате альтерации тканей с расщеплением макромолекул).
Отек ткани возникает вследствие усиленной экссудации жидкой части крови в участок воспаления при снижении активности венозного оттока и лимфооттока и клинически проявляется возникновением припухлости. Выделение кининов и повышенное гидростатическое давление обусловливают боль в области очага воспаления и нарушение функции органа.
- 318 -
Экссудация способствует притоку в очаг альтерации: (а) бактерицидных факторов сыворотки (антител, компонентов комплемента); (б) ИФНу - неспецифического противовирусного агента; (в) фибриногена, превращающегося в фибрин (который играет роль цементирующего вещества, связывающего различные ткани, является барьером, препятствующим распространению микроорганизмов, и фактором, усиливающим их поглощение фагоцитами); (г) фибронектина, оказывающего на лейкоциты хемоаттрактантное и адгезивное действие.
Замедление кровотока в расширенных сосудах усугубляется нарушениями реологических свойств крови в результате ее сгущения и изменения состава (изза усиленной экссудации), что способствует маргинации (краевому стоянию), адгезии и последующей эмиграции (выселению) лейкоцитов. При резком повреждении эндотелия проницаемость его пласта может увеличиваться столь значительно, что будет происходить выход (диапедез) эритроцитов за пределы сосудистого русла.
(3) Формирование клеточного экссудата (эмиграция лейкоцитов). По мере замедления кровотока активируются адгезивные взаимодействия лейкоцитов с эндотелиальными клетками (преимущественно посткапиллярных венул): сначала усиливается их качение по поверхности эндотелия, в дальнейшем оно сменяется прочным прикреплением лейкоцитов к эндотелию и их распластыванием по его поверхности. Эти процессы обусловливаются изменением экспрессии адгезивных молекул на поверхности как эндотелия сосудов, так и лейкоцитов, вызванным локальным действием цитокинов и медиаторов воспалительных реакций (см. главу 7).
После прикрепления к стенке микрососудов лейкоцита мигрируют через межклеточные промежутки в эндотелиальной выстилке и базальную мембрану за пределы сосуда. Этот процесс обычно занимает от 3 до 30 мин. (интервалы очень вариабельны). Далее они перемещаются по межклеточному веществу в очаг повреждения тканей под действием хемотаксических факторов.
Клеточный состав экссудата на разных сроках после альтерации определяется закономерной избирательностью и последовательностью эмиграции отдельных видов лейкоцитов в участок повреждения тканей. Он обусловлен (а) природой повреждающего агента (например, характером продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и веществ, образующихся в тканях под влиянием микробных ферментов); (б) особенностями медиаторов воспаления, выделяющихся в ответ на повреждение; (в) дифференциальной (меняющейся во времени) экспрессией ад-
- 319 -
гезивных молекул на эндотелии и лейкоцитах при их стимуляции (в значительной мере связанной с действием медиаторов воспаления). Последовательное выселение в очаг клеток различных типов соответствует тем задачам, которые каждый из них способен выполнить исходя из своих функциональных особенностей.
Нейтрофильные гранулоциты, как правило, наиболее активно выселяются в ткань на начальных этапах острого воспаления (первые 6-24 ч). Они появляются в очаге уже через 10 мин., а через 4-6 ч их содержание в нем обычно достигает пика (составляя более 90% всех клеток). Нейтрофильные гранулоциты в очаге воспаления благодаря наличию мощных антимикробных систем (см. главу 7) выполняют фагоцитарную и микробицидную функции, блокируя проникновение микроорганизмов в окружающие ткани внутренней среды. Продукты их распада, а также вещества, выделяющиеся из полностью или частично разрушенных микробных клеток, вызывают приток новых нейтрофилов, а позднее - моноцитов и макрофагов.
Моноциты преобладают в экссудате через 16-24 ч, их содержание в очаге максимально обычно на третьи сутки. Одновременно с ними или несколько позднее эмигрируют лимфоциты. Моноциты крови, которые интенсивно выселяются в очаг воспаления, последовательно превращаются в незрелые, а в дальнейшем - в зрелые макрофаги (см. главу 7). Макрофаги сначала концентрируются по периферии зоны повреждения, содержащей живые и погибшие нейтрофильные гранулоциты, затем проникают вглубь нее. Они активируются под действием цитокинов и микробных продуктов и фагоцитируют погибшие нейтрофилы, клеточный детрит и микроорганизмы, формируя второй отграничивающий (антимикробный) барьер. Однако роль макрофагов, очевидно, не сводится к фагоцитозу и уничтожению патогенного агента, а включает выявление его антигенных детерминант и инициацию иммунной реакции (антиген-представляющая функция).
Хроническое воспаление. Описанные защитные гуморальные и клеточные механизмы, участвующие в острой воспалительной реакции обычно устраняют патогенный фактор в течение 4-6 нед. (в большинстве случаев - за 1.5-2 нед.). Если этого не происходит в указанные сроки, то говорят о том, что воспалительный процесс приобретает хроническое течение. По мнению ряда авторов, в некоторых случаях воспаление изначально может развиваться как хроническое. При хроническом воспалении в очаге численно преобладают макрофаги и лимфоциты, которые часто образуют компактные скопления - гранулемы. Макрофаги в очаге хронического воспаления способны преобразовываться:
- 320 -