Морфологические характеристики плазматических клеток.
Плазматические клетки имеют сравнительно мелкие размеры (диаметр 9-20 мкм, в среднем - 14 мкм), круглую или овальную форму (рис. 8-8).
Ядро - округлое, расположено эксцентрично, содержит крупные глыбки гетерохроматина, которые располагаются в виде радиальных тяжей ("спиц колеса"). Ядрышко крупное, лежит в центре ядра или эксцентрично.
Цитоплазма окрашена резко базофильно вследствие высокого содержания в ней уплощенных цистерн грЭПС, располагающихся параллельно друг другу и занимающих большую часть ее объема (за исключением околоядерного "дворика" - участка вблизи ядра, в котором находится крупный комплекс Гольджи и некоторые другие органеллы). В отличие от других клеток, интенсивно вырабатывающих белок, продукты синтетической деятельности плазматических клеток (иммуноглобулины) в норме не накапливаются в цитоплазме в секреторных гранулах, а по мере образования транспортируется мелкими пузырьками к плазмолемме, где непрерывно выделяется механизмом экзоцитоза.
Тельца Русселя (правильнее - Рассела) - крупные сферические образования с плотным содержимым, иногда выявляемые в цитоплазме некоторых плазматических клеток. Они ярко окрашиваются фуксином и эозином, содержат гистохимически выявляемые белки и углеводы, дают иммуноцитохимическую реакцию па иммуноглобулины. На электронно-микроскопическом уровне им соответствуют значительные скопления гомогенного материала в резко растянутых цистернах грЭПС. Предполагают, что появление этих телец отражает нарушение взаимосвязи и равновесия процессов синтеза и выведения иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины (антитела) представляют собой гликопротеины, которые являются секреторными продуктами В-лимфоцитов и плазматических клеток.
Структура молекулы иммуноглобулинов. Основная структурная единица
(мономер) иммуноглобулинов состоит из двух идентичных тяжелых полипептидных цепей и двух идентичных легких полипептидных цепей, ковалентно связанных дисульфидными мостиками. В молекуле различают связывающий антиген Fab-фрагмент (от англ. antigen-binding - связывающий антиген) и Fc-фрагмент (от англ. crystallizable - кристаллизуемый), который связывается с рецепторами на плазмолемме фагоцитов, тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов. Гены В-лимфоцитов, кодирующие участки тяжелых и легких цепей, которые определяют специфичность связывания антигена, подвергаются постоянной реаранжировке, в результате которой возникает огромное разнообразие антител.
- 241 -
Биологические свойства иммуноглобулинов. У человека имеется пять классов антител – IgA, IgD, IgE, IgC и IgM.
IgG - основной класс иммуноглобулинов, находящихся в сыворотке крови (составляет 75% всех иммуноглобулинов) и тканевых жидкостях. Имеет мономерное строение. Вырабатываются в большом количестве при вторичном иммунном ответе. Способен активировать систему комплемента и связываться с рецепторами на нейтрофилах и макрофагах. Является главным опсонизирующим иммуноглобулином при фагоцитозе и единственным, способным проходить через плацентарный барьер человека от матери к плоду (в течение последних 4-6 нед. беременности). Выработка собственного IgG начинается у ребенка лишь спустя несколько месяцев после рождения. По этой причине в период, предшествующий продукции собственного IgG, когда материнский уже исчез из его организма, наиболее высок риск развития инфекций.
IgM - (8-10% иммуноглобулинов сыворотки крови). Молекула образована комплексом из пяти связанных мономерных единиц (пентамером). Синтез IgМ начинается до рождения; они служат главным классом антител у плода. IgМ - первые антитела, продуцируемые развивающимися В-лимфоцитами и связанные с их плазмолеммой у взрослых. Они являются также основным классом антител, выделяемых в кровь на ранних стадиях первичного иммунного ответа. Связывание антигена с IgМ вызывает присоединение компонента комплемента и его активацию, что может обусловить гибель микроорганизма. Небольшая часть IgМ может поступать в секреты экзокринных желез (секреторный IgМ), связываясь с особым гликопротеином (секреторным компонентом).
IgA - имеется в двух формах: в сыворотке крови и в секретах экзокринных желез. Сывороточный IgA составляет 15-20% общего содержания иммуноглобулинов в крови. Существует в димерной форме (преобладает), а также в виде тримеров и тетрамеров. Связывает комплемент. Секреторный IgA (sIgA) - основной класс антител в секретах экзокринных желез и на поверхности слизистых оболочек. Представлен двумя мономерными единицами, связанными с особым гликопротеином - секреторным компонентом. Последний вырабатывается клетками железистого эпителия и обеспечивает его связывание и транспорт в секреты экзокринных желез. Секреторный блокирует прикрепление (адгезию) микроорганизмов к поверхности слизистых оболочек и ее колонизацию ими. Может играть роль опсонина.
Высокие уровни секреторного IgA в молоке матери защищают слизистые оболочки пищеварительного тракта младенца от кишечных инфекций. Из всех секретов человека максимальные уровни секретор-
- 242 -
ною IgA обнаружены в слезах, а наибольшие концентрации секреторного компонента - в слезных железах (интересно, что содержание этих веществ много выше у мужчин, чем у женщин).
IgE - в норме присутствует в крови в следовых количествах, составляя лишь 0.004% всех иммуноглобулинов в сыворотке крови. Имеет мономерное строение. Вырабатывается преимущественно плазмоцитами в слизистых оболочках пищеварительного тракта и воздухоносных путей. Значение IgE определяется его ролью в аллергических реакциях. IgE связывается с Fcрецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, а его Fab-фрагменты связывают антиген. Связывание антигена (аллергена) с молекулами IgE, фиксированными на этих клетках, вызывает их дегрануляцию с выделением биологически активных веществ, ответственных за клинические проявления аллергических реакций. Воз-можно, локальная выработка IgE способствует защите от гельминтов, так как IgE стимулируют цитотоксическое действие эозинофилов и макрофагов.
IgD - составляет менее 1% общего содержания иммуноглобулинов в сыворотке. Имеет мономерное строение. В больших количествах присутствует на мембране В-лимфоцитов, очевидно, выполняя функцию ан-игенного рецептора; его роль в сыворотке неясна.
Уровни иммуноглобулинов, характерные для взрослого, обеспечивающие полноценную иммунную защиту организма, достигаются лишь в подростковом возрасте.
Патологические процессы, связанные с аномалиями развития и функции В-лимфоцитов и плазматических клеток
Врожденная или приобретенная агаммаглобулинемия (гипогаммаглобулинемия) - иммунодефицитное состояние, связанное с нарушением образования плазмоцитов, которые отсутствуют или имеются в незначительном числе. При этом содержание иммуноглобулинов в крови, тканевых жидкостях и секретах резко снижено. Описаны заболевания, обусловленные избирательным нарушением дифференцировки клеток, продуцирующих IgA (реже - IgG, IgM), или выработкой аномальных иммуноглобулинов. Такие дефекты гуморального иммунитета предрасполагают к развитию рецидивирующих инфекций, тяжесть которых определяется степенью и характером угнетения реакций гуморального иммунитета. В некоторых случаях они сочетаются с дефектами клеточного иммунитета.
- 243 -
Миеломная болезнь (ппазмоцитома) - наиболее распространенное опухолевое заболевание, вызванное нарушением нормального развития плазматических клеток из В-лимфоцитов. Образующаяся в костном мозге и вне его крупная моноклональная популяция измененных плазматических (миеломных) клеток вытесняет остальные элементы миелоидной ткани, обусловливая развитие тяжелой анемии. Миеломные клетки продуцируют огромное количество иммуноглобулинов (М-белка, выявляемого в сыворотке крови), а также некоторые интерлейкины и лимфотоксин, который стимулирует деятельность остеокластов - клеток, разрушающих костную ткань (вызывая характерные деструктивные измененггя скелета).
НУЛЕВЫЕ ЛИМФОЦИТЫ
Нулевые лимфоциты (0-лимфоциты) не имеют маркеров Т- или В-
клеток и составляют 5-10% лимфоцитов крови. К этой категории относят NKклетки, а также стволовые клетки крови.
NK-клетки (натуральные, или естественные, киллеры, NK-лимфоциты - от англ. Natural Killer cells) составляют основную часть нулевых лимфоцитов. На них приходится 5-10% (по некоторым источникам - до 15%) лимфоцитов в периферической крови и 1-2% лимфоцитов в селезенке. В лимфатических узлах они единичны. Эти клетки имеют морфологические признаки больших гранулярных лимфоцитов (см. главу 7). Они развиваются в костном мозге из самостоятельного лимфоидного предшественника, отличного от предшественников В- и Т-лимфоцитов. После попадания в кровь NK-клетки циркулируют в ней и проникают в селезенку (механизмы рециркуляции NKклеток изучены слабо). Характерными маркерами NK-клеток служат CD16, CD56 и CD57. Продолжительность жизни NK-клеток составляет от нескольких дней до нескольких месяцев.
Функциональные свойства NK-клеток. NK-клетки способны осуществлять не опосредованный антителами контактный лизис клетокмишеней. Они активируются ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-12, при активации продуцируют ряд цитокинов (ИФНα и ИФНγ, ИЛ-1, -2, -4 и ФНОβ). Клетками-мишенями NKклетки могут служить опухолевые клетки, клетки, зараженные вирусами, бактериями, грибами и простейшими, а также стареющие и поврежденные клетки.
- 244 -
Главными функциями NK-клеток являются:
1)Обеспечение противоопухолевого иммунитета. NK-клетки играют решающую роль в противоопухолевом иммунитете, так как они осуществляют иммунный надзор более активно, чем Т-лимфоциты. Отмечено, что у многих больных с опухолями активность NK-клеток снижена. Повышение их активности в организме больных или введение им собственных NK-клеток, активированных in vitro, служат новыми перспективными направлениями разработки методов лечения новообразований.
2)Обеспечение противоинфекционного иммунитета. NK-клетки эффективно распознают зараженные вирусами клетки и оказывают на них контактное цитотоксическое действие. Отмечена также их роль в обеспечении иммунитета при некоторых бактериальных, микотических и паразитарных инфекциях: они контактно элиминируют клетки, в цитоплазме которых находятся возбудители; на некоторые возбудители они метут оказывать непосредственное токсическое действие посредством секреции растворимых факторов (главным образом, ИФНγ).
3)Участие в регуляции гемопоэза путем стимулирующего и ингибирующего влияния продуктов NK-клеток на различные КОЕ.
Цитотоксические механизмы разрушения клеток мишеней NKклетками,
по-видимому, аналогичны используемым Тк, хотя некоторые авторы полагают, что главным из них является перфорин-зависимый. Для проявления цитотоксического эффекта NK-клеток не требуется распознавания ими молекул МНС на клетках-мишенях. Поскольку NKклетки обладают рецепторами к Fcфрагменту IgG, они способны обеспечивать антителозависимую клеточную цитотоксичность (которую ранее приписывали особой постулируемой субпопуляции нулевых лимфоцитов - К-клеткам). NK-клетки не обладают антигенной специфичностью и не приобретают иммунологическую память.
Стволовые клетки крови обладают морфологическими признаками малых лимфоцитов и вследствие рециркуляции метут обнару¬иваться в крови, где их количество чрезвычайно мало (см. главу 9). Так как они не располагают маркерами, свойственными Т- и В-лимфоцитам, при идентификации их включают в группу нулевых лимфоцитов.
РЕЦИРКУЛЯЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ
Рециркуляция лимфоцитов - миграция лимфоцитов из крови в органы иммунной системы, периферические ткани и обратно в кровь. Она характерна для значительной части лимфоцитов; лишь, небольшая их часть относится к нерециркулирующему пулу.
- 245 -