Реконсолидация воспоминаний о страхе: потенциальный механизм действия психоделических веществ при ПТСР
После большого количества анекдотических сообщений об использовании психоделиков в лечении ПТСР [8], Митчелл и др. (2021) продемонстрировали эффективность этого лечения в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 [9]. Они исследовали 90 пациентов с тяжелым ПТСР с целью изучения эффективности и безопасности психотерапии с использованием 3,4-метилендиоксиметамфетамина (MDMA, экстази). Они обнаружили значительное снижение симптомов ПТСР в группе МДМА по сравнению с группой плацебо, с огромным, клинически необычным размером эффекта (d = 0,91) [10]. Митчелл и др. (2021) пришли к выводу, что терапия с использованием МДМА является потенциальным прорывным методом лечения тяжелого ПТСР с многочисленными сопутствующими заболеваниями. Однако механизм мощного терапевтического эффекта психоделиков точно не известен [11]. Одно из возможных решений заключается в реконсолидации извлеченных энграмм, которые представляют собой динамические ансамбли нейронных сетей, обслуживающих следы памяти [12,13].
При обучении страху новая программа, состоящая из вызывающего страх безусловного стимула (например, взрыва) и обусловленного контекста (например, места, где это произошло, и людей, окружавших взрыв), формирует новую активную программу, которая консолидируется в выделенную неактивную программу посредством амигдало-гиппокампально- кортикальных взаимодействий [13,14]. Во время извлечения энграмма дестабилизируется, и появляется возможность изменить ее, например, путем угасания или реконструкции содержания [13,14,15]. Фундаментальный принцип гипотезы реконсолидации заключается в том, что во время запоминания энграммы переходят в дестабилизированное состояние. Поэтому с помощью психологической и фармакологической модуляции энграмма может быть изменена. Затем это измененное содержание реконсолидируется в измененную энграмму, служащую адаптивному поведению вместо страха, навязчивого повторного переживания и избегания [4]. В популярных терминах журналисты часто пишут о "стирании" и "создании" воспоминаний.
На животной модели Хейк и др. (2019) продемонстрировали, что MDMA, введенный специально во время фазы реконсолидации, уменьшает условный страх [1]. Однако МДМА не влиял на угасание. Авторы пришли к выводу, что MDMA дополняет психотерапию, изменяя реконсолидацию воспоминаний о страхе при ПТСР [3]. Интересно, что тот же эффект был обнаружен для другого психоделика, Ы,Ы-диметилтриптамина (ДМТ, аяхуаска) [6], но не для псилоцибина [9].
MDMA и другие психоделические препараты имеют множество механизмов, которые могут противодействовать связанным с ПТСР патофизиологическим изменениям и оказывать глубокое влияние на реконсолидацию памяти [7]. MDMA, псилоцибин и кетамин обладают иммуносупрессивным и противовоспалительным действием, снижая секрецию цитокинов и активацию иммунных клеток, что может влиять на формирование памяти, реконсолидацию и специфику автобиографических воспоминаний [7,8,10]. Усиленное периферическое воспаление и измененные иммунные реакции являются основными признаками ПТСР как общей эволюционной реакции на угрозу и опасность [1,5,7]. Данные исследований на животных показывают, что введение фактора некроза опухоли-a (TNFa), цитокина первой линии, секретируемого макрофагами, в дорсальный гиппокамп нарушает восстановление контекстуальной памяти страха, снижает реакции замораживания и нарушает восстановление и закрепление пространственной памяти [14]. Кроме того, введение TNFa в гиппокамп перед извлечением информации прекращало экспрессию раннего промежуточного гена c-fos. Таким образом, TNFa подавляет реконсолидацию энграмм в гиппокампальной формации [7].
Во-вторых, MDMA вызывает быстрое выделение кортизола и других гормонов (например, окситоцина) и может способствовать снижению чувствительности рецепторов к кортизолу [12]. Ингибирование синтеза кортизола во время раннего утреннего сна улучшает реактивацию воспоминаний, что указывает на то, что усиление глюкокортикоидных сигналов нарушает реконсолидацию [13]. Широко распространено мнение, что гиперчувствительность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA) является важнейшей особенностью ПТСР [14]. Нормализация гиперактивности рецепторов кортизола может также способствовать изменениям в реконсолидации памяти, улучшению контекстной обработки и объемным изменениям в гиппокампальной формации. Астил Райт и другие (2021) пришли к выводу, что гидрокортизон, терапия реконсолидации травматических воспоминаний и интерференция когнитивных задач во время реактивации интрузивного содержания в памяти были эффективны в лечении ПТСР [15]. Это позволяет предположить, что нестабильные энграммы могут быть аналогичным образом изменены когнитивными вмешательствами (отвлечение внимания и сенсорная интерференция) и стимуляцией
Реконсолидация энграмм и клеточный механизм действия психоделиков
С теоретической и клинической точки зрения необходимо понять, как психоделики и другие подобные вещества изменяют реконсолидацию энграмм на внутриклеточном уровне [10]. МДМА является мощным ингибитором обратного захвата моноаминов. Помимо блокирования транспортеров серотонина, норадреналина и дофамина в пресинаптической терминале, МДМА также ингибирует везикулярный транспортер моноаминов второго типа (VMAT-2), что приводит к значительному увеличению концентрации моноаминов в синаптической щели. В постсинаптической мембране MDMA активирует серотониновые рецепторы типа 1A и 2A (5-HT1A, 5-HT2A) [8,9]. Агонизм 5-HT2A является общим механизмом действия серотонинергических психоделиков, включая псилоцибин ("волшебный гриб", 4-фосфорилокси- ^№диметилтриптамин) и аяхуаску (Ы,Ы-диметилтриптамин, DMT) [10].
Диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) является лишь частичным агонистом 5-HT2A, способствуя активации бета-аррестина и медленной десенситизации рецепторов, но полным агонистом 5 -HT1A и нескольких допаминовых рецепторов (D1, D2 и D4) [11,12 ].
Хотя кетамин, антагонист Ы-метил-В-аспартатных (NMDA) глутаматных рецепторов и непрямой стимулятор а-амино-3-гидрокси-5- метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) глутаматных рецепторов, имеет другой механизм действия, сигма-рецептор может образовывать мост с серотонинергическими психоделиками [13,15]. Сигма-рецепторы, которые ранее считались опиоидными рецепторами, являются многочисленными белками клеточной поверхности с множественным действием на функции нейронов и периферических тканей [12]. Рецепторы сигма-1 модулируют NMDA-опосредованную синаптическую пластичность через кальций - зависимый калиевый канал при стимуляции ДМТ, связанным с серотонином [13]. Активация ДМТ-сигма 1 блокирует вольтаж-сопряженные натриевые токи в нейронах, вызывает гипермобильность у мышей и может способствовать плейотропным эффектам, включая защиту нейронов, пластичность, модуляцию воспаления и иммунитета. Удивительно, но MDMA также активирует сигма-1 рецепторы, оказывая поведенческий эффект, сходный с DMT в животных моделях [9]. В заключение, серотонинергические и диссоциативные (NMDA-антагонист) психоделики действуют совместно на клеточном уровне [11]. Эти механизмы весьма актуальны при ПТСР.
Как эти молекулярные механизмы связаны с модуляцией памяти? Существует два основных внутриклеточных пути: Первый - реконсолидация памяти, включающая синтез новых белков и структурную синаптическую пластичность. Второй путь - дестабилизация памяти во время извлечения, с участием протеасом, при которой происходит деградация строительных белков [13]. Маршрут реконсолидации памяти в основном активируется внутриклеточным путем PI3K (фосфоинозитид-3-киназы)-шТОК (мишень рапамицина) -p70S6K (рибосомальный протеин S6 киназа бета-1) вместе с системой Wnt/бета-катенин [10,12]. Кроме того, метаботропные глутаматные и 5-HT2A рецепторы активируют PI3K [12].
Более того, 5-HT2A рецепторы образуют димеры с метаботропными глутаматными рецепторами 2 типа (mGlu2), а также с другими рецепторами, связанными с G-белками [13] (Рисунок 2). Серотонин-глутаматный рецепторный комплекс вызывает фосфорилирование рецептора mGlu2 по остатку серина (Ser843), когда 5-HT2A стимулируется психоделиками [14]. Это перекрестное взаимодействие рецепторов представляет собой прямое взаимодействие между серотониновой и глутаматной системами, которое стимулирует синтез новых белков в синапсах и усиливает реконсолидацию памяти.
Рисунок 2. Гетеродимеры серотониновых (5-HT2A) и глутаматных (mGlu2) рецепторов
P70S6K является одним из терминальных факторов активации рибосом, на которых синтезируются новые белки во время синаптической пластичности [15]. Интересно, что у лиц с ПТСР мы обнаружили глубоко сниженную экспрессию гена S6 киназы, которая взаимодействовала с влиянием гиперактивных рецепторов кортизола (регуляция FKBP5) на память, структуру гиппокампа и ответ на когнитивно-поведенческую терапию [14,15]. Более того, повышенная чувствительность рецепторов кортизола имела тенденцию к нормализации в процессе лечения, в то время как экспрессия p70S6K не претерпевала значительных изменений [4,5].
Другим основным активирующим маршрутом молекулярного пути реконсолидации памяти является система cAMP-PKA (протеинкиназа А) и кальций-PKC (протеинкиназа С). Обе они сходятся в каскаде MEK (митоген- активируемая протеинкиназа)-ЕИК киназа (внеклеточная сигнал- регулируемая киназа), что приводит к фосфорилированию и активации транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein) [7,9]. В результате экспрессия Zif268, белка с цинковым пальцем, является краеугольным камнем синтеза синаптического белка, долговременного потенцирования гиппокампа и формирования памяти [7]. Более того, Zif268 контролирует созревание и сборку нейронов гиппокампа в функциональные сети, обслуживающие энграммы памяти [8]. Недавно было показано, что гиппокампальный Zif268 необходим для реконсолидации памяти узнавания [9]. Психоделики активируют путь cAMP-PKA через 5-HT1A рецепторы, в то время как 5-HT2A рецепторы привлекают кальций-PKC совместно с NMDA рецепторами [53].
Второй, менее известный молекулярный каскад приводит к деградации белков строительных лесов и дестабилизации памяти (рис. 2). Основным внеклеточным активатором этого пути является медленно распадающаяся субъединица GluN2B рецептора NMDA, действующая отдельно от других подтипов рецепторов [12]. В этом пути убиквитин-протеосомная деградация синаптических строительных белков происходит в основном под действием кальций/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CAMKII) [11]. Было показано, что активность протеасом повышается в миндалине после восстановления контекстуальной памяти страха, что указывает на деградацию синаптических белков и дестабилизацию энграммы. Ингибирование CAMKIII устраняет активацию протеасом [11]. По мнению Милтона и др. (2013), существует сложный молекулярный баланс между дестабилизацией и рестабилизацией энграмм [12]. NMDA субъединица GluN2B регулирует дестабилизацию, в то время как субъединица GluN2A осуществляет рестабилизацию [12]. CAMKII напрямую связывается с субъединицей GluN2B и регулирует синаптическую пластичность [13].
Ранние исследования показали, что у крыс MDMA предотвращал повышенную экспрессию субъединицы GluN1 рецептора NMDA во время обучения, наряду со слабым наличием CAMKII в мембране [15]. Более того, на поведенческом уровне в той же модели животных уменьшалось пассивное избегание. В настоящее время существует множество доказательств того, что психоделики, действующие через агонизм 5-HT2A, влияют на CAMKII, который также образует мост с системой ERK-CREB, и усиливает широкую экспрессию генов пластичности нейронов в неокортексе и гиппокампе, так называемые "быстрые психопластогенные изменения" [15].
Мы предполагаем, что гетеродимеры серотонин-глутаматных рецепторов, особенно 5-HT2A- mGlu2, играют сложную роль в механизме действия психоделиков в отношении модуляции памяти. Эти димеры действуют через белки Gq и Gi. Активация 5-HT-глутамата усиливает CAMPKII через белки Gq, в то время как ингибирует cAMP-PKA через белки Gi [14,15]. Оба механизма способствуют активации деградации скаффолдинговых белков в протеасомах и последующей дестабилизации энграмм [13,14,15].
Выводы
Успех психотерапии с помощью MDMA в лечении ПТСР можно объяснить глубокой дестабилизацией восстановленных травматических энграмм и закреплением новых измененных энграмм с более позитивной эмоциональной валентностью. Этот эффект требует скоординированной активности серотонинергических и глутаматергических механизмов, сходящихся в сложной сети внутриклеточных молекулярных путей [13]. С анатомической точки зрения, эти процессы влияют на функциональную и микроструктурную реорганизацию крупномасштабной нейронной сети, включающей различные ядра миндалины, вентромедиальную и дорсолатеральную префронтальную кору, переднюю поясную кору и гиппокампальную формацию. Кроме того, на нейрокогнитивном и аффективном уровне могут быть задействованы внимание к угрозе, ассоциативное аверсивное обусловливание, неявная и намеренная гибкость регуляции эмоций, а также модуляция контекста подсказки в памяти [4].
Фармакологическая корректировка динамики энграммы открывает возможности для получения, обработки и включения новой информации во время психотерапевтической сессии, усиливая связь и корректируя эмоционально-личностный опыт. Пациенты, получающие психоделик- ассоциированную терапию, часто отмечают повышенную открытость, повышенное доверие к терапевту, меньший страх и внутреннее избегание, а также лучшую способность к изживанию, рефреймингу и интеграции травматических воспоминаний [10].