Травма и воспоминания: от нейронных цепей до молекул
Ковальков А.В.,
Морозова В.Н.
Аннотация
Люди с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) испытывают навязчивые яркие травматические воспоминания, повышенную возбудимость и демонстрируют поведение избегания. Также часто встречаются расстройства идентичности, регуляции эмоций и межличностных отношений. В данном обзоре мы описываем клинические характеристики ПТСР, его многогранную нейроанатомию и молекулярные пути, которые регулируют дестабилизацию и реконсолидацию памяти. Мы предполагаем, что психоделики, действуя посредством серотонин-глутаматных взаимодействий, дестабилизируют связанные с травмой энграммы и открывают возможность их изменения в ходе психотерапии.
Ключевые слова: травма, память, обучение, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), миндалина, энграмма, MDMA, психоделики нейроанатомия память дестабилизация
Annotation
Individuals with posttraumatic stress disorder (PTSD) experience intrusions of vivid traumatic memories, heightened arousal, and display avoidance behavior. Disorders in identity, emotion regulation, and interpersonal relationships are also common. In this narrative review, we outline the clinical characteristics of PTSD, its multifaceted neuroanatomy, and the molecular pathways that regulate memory destabilization and reconsolidation. We propose that psychedelics, acting by serotonin-glutamate interactions, destabilize trauma- related engrams and open the door to change them during psychotherapy.
Key words: trauma, memory, learning, posttraumatic stress disorder (PTSD), amygdala, engram, MDMA, psychedelics
Введение
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) является одной из наиболее изученных и противоречивых тем в современной психиатрии. У значительной части людей с повторными и тяжелыми травмами появляются преходящие или субклинические симптомы, похожие на ПТСР, но полный синдром диагностируется у относительно небольшой части пострадавшего населения [1]. Примечательно, что более половины пациентов с ПТСР также имеют тяжелые сопутствующие заболевания, такие как зависимости или основные соматические заболевания [2,3]. Учитывая ограниченную эффективность терапевтических методов, понимание патофизиологических основ ПТСР является крайне важным.
В данном описательном обзоре мы рассматриваем изменения памяти, связанные с ПТСР. Основная концепция статьи заключается в том, что ПТСР - это расстройство обучения, памяти и запоминания. Затем мы рассмотрим нейронную основу и молекулярные механизмы, регулирующие дестабилизацию и консолидацию энграммы (динамического следа памяти). Мы утверждаем, что ключевой эффект психоделической психотерапии, которой уделяется все больше внимания при лечении ПТСР, заключается в трансформации энграмм и реорганизации автобиографической памяти.
Клиническое проявление
Согласно DSM-5, люди с ПТСР непосредственно переживают или становятся свидетелями реальной или угрожающей смерти, серьезной травмы или сексуального насилия [4]. Позже они вновь переживают травматическое событие в форме навязчивых, чувственных и эмоциональных воспоминаний, флешбэков и кошмаров, наполненных страхом, ужасом и интенсивными вегетативными реакциями (например, сердцебиением, потоотделением и одышкой). Эти навязчивые переживания приводят к многочисленным формам активного и пассивного избегания, включая подавление мыслей и воспоминаний и избегание мест и действий, которые могут напомнить пациенту о травмирующем событии. Третьим классическим симптомом ПТСР является повышенная возбудимость (повышенная бдительность, нарушение сна и усиленная реакция испуга) [4].
DSM-5 отдельно подчеркивает важность негативных когниций и настроения, которые включают общие признаки и симптомы слабого формирования памяти, негативные убеждения и ожидания, когнитивные искажения, ведущие к ненормальному обвинению и чувству угрозы, и негативную эмоциональность (страх, гнев, стыд, чувство вины, снижение интереса и отсутствие позитивных чувств) [4,5]. Кроме того, DSM-5 предлагает дополнительные уточнения относительно диссоциативных симптомов. Пациент может испытывать деперсонализацию (ощущение отстраненности от своих психических процессов) и дереализацию (ощущение нереальности окружающей обстановки) [4].
При комплексном ПТСР, исключительном диагнозе по МКБ-11, люди переживают частые ранние, постоянные и тяжелые травмы. В дополнение к классическим явлениям ПТСР, в комплексном ПТСР также присутствуют дополнительные симптомы нарушения Я-концепции (например, низкая самооценка, принятие и приверженность), нарушения аффективной регуляции (эмоциональное онемение или чрезмерная реактивность) и проблемы с межличностными отношениями. По последним данным, комплексное ПТСР наблюдается у 1-8% населения, а в психиатрических учреждениях этот диагноз может быть поставлен даже 50% пациентов [5].
Обучение и память при ПТСР: от переживаний к нейронным цепям
С нашей точки зрения, очень важно, как пациенты с ПТСР учатся и запоминают. Огромное количество исследований показывает, что люди с ПТСР подвержены обучению страху (аверсивное ассоциативное обусловливание), чрезмерной генерализации воспоминаний о страхе на нейтральные контексты (например, ожидание взрыва бомбы в мирной деревне) и ослаблению угасания (ослабление аверсивных воспоминаний при повторении в течение долгого времени без негативных последствий) [6,7,8].
По определению, пациенты с ПТСР испытывают яркие, эмоциональные и навязчивые воспоминания о травме [4]. Однако они часто отмечают ослабленное внимание, неспособность вспомнить конкретные детали событий (диссоциативная амнезия) и неэффективное обучение, связанное с латентным избеганием [9,10]. Борьба с навязчивыми воспоминаниями, руминацией, внутренним избеганием и ухудшением контроля внимания приводит к снижению специфичности автобиографической памяти: уменьшается дискретность времени, места и отличительных эмоциональных/социальных характеристик внутренних репрезентаций мест, людей и событий [10]. Снижению специфичности автобиографической памяти может способствовать множество механизмов, включая руминацию, функциональное избегание и исполнительные дисфункции. Ухудшение автобиографической памяти оказывает определенное влияние на социальное функционирование, планирование, решение проблем (проспективная память), регуляцию эмоций и качество жизни [11].
Интересно, что существует определенное совпадение между нейронным представлением специфики автобиографической памяти и ПТСР [11]. Гиппокампальная формация и ее основные ворота в кору (клиновидная, предклиновидная, задний поясок) регулируют саморелевантные физические и социальные детали событий в соответствующем пространственно -временном контексте путем выделения отдельных энграмм (разделение паттернов). Медиальная префронтальная кора имеет решающее значение для самореферентной обработки и регулирования эмоциональной значимости. Наконец, дорсальная префронтальная кора выполняет исполнительные функции, восстановление памяти и реконструкцию энграмм [11] (рис. 1).
Рисунок 1. Нейронные связи при ПТСР
Крупномасштабные нейронные сети при ПТСР
Важно подчеркнуть, что за изменения обучения и памяти при ПТСР отвечает обширная нейронная сеть, выходящая далеко за рамки классической схемы обучения страху [12,13,14,15] (рис. 1). Сенсорный вход, кодирующий безусловные и условные стимулы (т.е. травматическое событие и связанные с ним сигналы окружающей среды), достигает латеральной и базальной частей миндалины до обработки корой [14,15]. Однако активность нейронов в этих областях относительно невелика, и для поддержания обработки информации, связанной с угрозой, необходим вход из дорсальной передней поясной коры. Дорсальная передняя поясная кора также активирует стриатум в базальных ганглиях, способствуя поведенческим действиям, связанным с угрозой [4]. С другой стороны, центральное ядро миндалины, получая информацию от базолатеральных отделов миндалины, участвующих в ассоциативном обусловливании аверсивных и нейтральных стимулов, посылает волокна в ствол мозга (например, в периакведуктальное серое вещество) и гипоталамические центры, вызывая физиологические реакции, связанные с травмой и стрессом [6].
Как мозг может регулировать систему страха поясной миндалины ? Три важнейшие сети поддерживают баланс и регулируют реакции, связанные со стрессом. Во-первых, вентромедиальная префронтальная кора подавляет миндалину и дорсальную переднюю поясную кору [7,8]. Это необходимо для угасания, которое не является простым забыванием, поскольку требует возникновения новых энграмм памяти безопасности. Затем память о безопасности подавляет энграммы памяти об угрозе [9].
Во-вторых, гиппокампальная формация необходима для создания и поддержания соответствующего контекста времени и места для воспоминаний [10] (рис. 1). Например, травматическое событие, произошедшее несколько месяцев назад в далеком городе, связано с этим контекстом и, следовательно, не может быть пережито как происходящее здесь и сейчас. Неспособность гиппокампа кодировать пространственно-временной контекст является возможным механизмом навязчивого повторного переживания травматических эпизодов при ПТСР, наряду с неспособностью эффективно кодировать новые события [11].
Общие модели гиппокамп-зависимого ассоциативного обучения сосредоточены на связях "подсказка-контекст". В этих моделях основная роль гиппокампа в ассоциативном обучении заключается в установлении связей между сигналами переднего плана и фоновым контекстом для получения нюансированного представления о событии. Многие аспекты изменений памяти при ПТСР можно объяснить нарушением интеграции подсказок (например, раненые люди) и контекста (например, городской пейзаж), что приводит к неадекватному представлению того, что, где и когда произошло [12].
Гиппокампальная формация является центром крупномасштабных нейронных сетей. Она отвечает за самореферентную обработку и атрибуцию значимости через привлечение автобиографических воспоминаний и их эмоционального содержания, включающего сложную архитектуру подсказок и контекстов [13]. В дополнение к уменьшению объема гиппокампа, пациенты с ПТСР часто демонстрируют низкую производительность и ослабленную активность гиппокампа во время задач на возобновление и угасание страха [14]. Более того, функциональная интеграция гиппокампа в сети режима по умолчанию и сети внимания также нарушена, что способствует социальным дисфункциям более высокого уровня при ПТСР [15].
Убеждения и ожидания пациентов также связаны с функционированием гиппокампа [12]. Сочетание вычислительного моделирования и функциональной нейровизуализации позволяет предположить, что пациенты с ПТСР полагаются на свои убеждения для контроля активности гиппокампа во время подавления памяти [12]. Более того, сигналы об ошибках между ожиданиями/убеждениями и реальными событиями (ошибки предсказания) были связаны с появлением нежелательных навязчивых идей и поведением избегания [13].
Третьей центральной системой, связанной с ПТСР, является дорсолатеральная префронтальная исполнительная сеть, которая опосредует когнитивный контроль для перенаправления внимания с сигналов и мыслей, связанных с угрозой, на другие позитивные и значимые события [14] (Рисунок 1). Нейрохимические и синаптические изменения противоположны в префронтальных и лимбических областях: в префронтальной коре глутаматергические изменения приводят к снижению синаптической связи, тогда как в миндалине моноаминергические механизмы вызывают синаптическую гиперпластичность и гиперсвязь [15]. С точки зрения крупномасштабной нейронной сети, снижение активности и связности было обнаружено в центральной исполнительной сети (регуляция внимания, когнитивные нарушения) и сети режима по умолчанию (диссоциация, избегание и навязчивые мысли). Напротив, в сети салиенс наблюдается повышенная активность и связанность (повышенное обнаружение угрозы и нарушение регуляции центрального исполнительного аппарата и сети режима по умолчанию) [8,9,10].
Последние данные свидетельствуют об интригующем эпигенетическом изменении в цепи префронтальная миндалина - миндалина, которое приводит к чрезмерному закреплению воспоминаний о страхе при ПТСР [10]. В частности, снижение регуляции гистоновой метилтрансферазы в префронтальной коре способствует выражению страха, усиливая консолидацию памяти. Гены, участвующие в синаптогенезе, показали повышенную экспрессию в цепи префронтальная-базолатеральная миндалина после эпигенетических изменений, что может быть критическим клеточным фактором в измененном обучении и памяти [14].
Исследования геномной ассоциации также показали, что экспрессия генов изменена в передней поясно-префронтальной системе, поведенчески связанной с общим фактором настроения-тревоги-невротизма при ПТСР [15]. Генетически регулируемые транскриптомные изменения показали два гена, которые последовательно демонстрировали измененную экспрессию в префронтальной, поясной, корковой и лимбической областях: DND1P1 и ARL17A. Ген DND1P1 кодирует белок, связывающийся с микроРНК- мишенями мРНК и ингибирующий микроРНК-опосредованную репрессию трансляции. Этот механизм может быть задействован в регуляции генов, участвующих в синаптической пластичности. ARL17A (ADP Ribosylation Factor Like GTPase 17A) кодирует GTP-связывающий белок, который регулирует функционирование нескольких рецепторов нейротрансмиттеров и клеточный трафик [7].
В целом, травматическое запоминание включает в себя множество факторов и механизмов: усиленное ассоциативное обучение сигналам, связанным со страхом, нарушение кодирования пространственно-временного контекста, чрезмерная генерализация и усиленная консолидация воспоминаний о страхе, а также слабое угасание. В дополнение к травматическому событию, генетические и эпигенетические изменения способствуют аномальному формированию воспоминаний о страхе.