Материал: спектр и фотометр
В 1Н ЯМР-спектре никардипина имеются сигналы протонов сле - дующих функциональных группировок: 2 =С-СН3 (с, 2,30 м.д., 6Н), -СО-ОСН3 и N-CH3 (с, 3,65 м.д., 6Н). Сигналы протонов трех мети - леновых групп в боковой цепи в положении – 3 обнаруживаются при
2,7; 3,15-3,45; 3,8-4,25 и 4,60 м.д. (6Н), сигнал протона в положении
4 пиридинового цикла проявляется в виде синглета при 5,05 м.д. (1Н), а сигналы протонов ароматических циклов обнаруживаются в интервале 7,20-7,80 м.д. (9Н). Уширенный сигнал при 7,9 м.д. (1Н), очевидно, принадлежит протону NH группы. Результаты анализа сиг - налов в ПМР-спектре никардипина полностью согласуются с данны - ми его масс-спектра, в котором четко проявляется молекулярный ион m/z = 479,54.
Рис. 154. 1Н ЯМР – спектр никардипина в CDCl3/CD
Рис. 155. Масс-спектр никардипина
По МФ подлинность никардипина определяют методами УФ- и ИК-спектроскопии в сравнении с СО рассматриваемого препарата.
161
Рис. 156. УФ-спектр раствора никардипина
Количественное определение никардипина гидрохлорида в рас-
творе для инъекций выполняют методом ВЭЖХ в сравнении с СО анализируемого препарата в следующих условиях:
Колонка из нержавеющей стали (15 см х 4,6 мм), октадецилсиликагель для хроматографии (5 мкм);
Подвижная фаза – водный раствор калия дигидрофосфата (320 мл) – метанол (680 мл);
Скорость подачи подвижной фазы – 1 мл/мин; Температура колонки 40оС; УФ-детекция при 254 нм.
Стандартное отклонение при повторном определении препарата должно быть не более 1,0%.
Производные бензотиазепина
Дилтиазем:
Препараты:
дильцем (порошок по 25 мг для инъекций), дильцем-ретард (таблетки по 90 мг) дилтиазема гидрохлорид (таблетки по 60 мг).
162
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
2 |
|
|
|
OCH |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
3CH3 |
||||||
|
5 |
3 |
|
|
|
O |
|
C |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
N |
|
|
|
O |
|
||||||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
CH2 |
CH |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
. HCl |
|
|||||||
H2C |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||
CH3
D-цис-3-ацетокси-2,3-дигидро-5-[2-(диметиламино)-этил]- 2-(2-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она гидрохлорид
Дилтиазема гидрохлорид (1969 г., Tanabe Seiyaku):
Основание: С22Н26N2О4S; М.м. 414,52. Оптические изомеры получены в 1973 году, а стереоспецифический синтез оснований дилтиазема осуществлен в 1984 году в лаборатории фирмы Shionogi.
D-цис гидрохлорид: С22Н27ClN2О4S; М.м. 450,98; Т. пл. 207-212оС (из смеси этанол-изопропанол), [α]D + 98,3о (в метаноле). Белое кристал-
лическое вещество хорошо растворимое в воде, метаноле, хлороформе; умеренно растворим в абсолютном этаноле, практически не растворим в бензоле и эфире.
Испытание подлинности.
Рис. 157. ИК-спектр дилтиазема. диск калия бромида. Стандартный образец Японской фармакопеи
163
Характерные полосы поглощения:
2790-2850 см-1 (алифатические метиленовые группы), 1720 см-1 (С=О в сложноэфирной группировке), 1682 см-1 (С=О в бензотиазепиновом цикле), 1512 – 1400 см-1 (Аром. – циклы), 1250 см-1 (ароматическая -ОСН3 группа).
Рис. 158. 1Н ЯМР – спектр дилтиазема в CDCl3
Отнесение сигналов протонов в спектре дилтиазема:
Протоны ацетильной группы (с, 1,95 м.д., 3Н), Протоны диметиламиногруппы (с, 3,80 м.д., 6Н),
Протоны ароматической метоксильной группы (с, 3,80 м.д., 3Н) Протоны двух метиленовых групп (д., 5,0 и 5,20 м.д., по 2Н каждый). Метиновый протон в положении 2 (м., 4,40 м.д., 1Н). Ароматические протоны (6,80-7,70 м.д. (8Н).
Рис. 159. Масс-спектр дилтиазема
164
Количественное определение – ВЭЖХ (в сравнении с СО);
Подвижная фаза: буферный раствор (смесь камфоро-сульфоновой кислоты, ацетата натрия и гидроксида натрия до рН 6,2)-ацетонитрил-ме-
танол (50:25:25);
Колонка 3,9 мм х 30 см с сорбентом L1; УФ-детекция при 240 нм; Скорость подачи подвижной фазы – 1,6 мл/мин.
Содержание субстанций дилтиазема вычисляют по формуле:
где:
S1 – площадь пика дилтиазема гидрохлорид на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 – площадь пика дилтиазема гидрохлорид на хроматограмме стандартного раствора;
а1 – навеска субстанции дилтиазема гидрохлорид, в г; а0 – навеска стандартного образца дилтиазема гидрохлорид, в г;
W – суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции дилтиазема гидрохлорид, в процентах;
Р – содержание основного вещества в стандартном образце дилтиазема гидрохлорид, в процентах.
165