Еще в 1950 году английский хирург N.Barrett обратил внимание на язвы дистального отдела пищевода, окруженные цилиндрическим ("столбчатым", "колончатым") эпителием. Он полагал, что эта слизистая оболочка является тубулярным ("трубчатым", "железистым") сегментом желудка у больных с коротким пищеводом, выстланным многослойным плоским ("сквамозным", "чешуйчатым") эпителием. Позднее N.Barrett (1957) уточнил, что это не сместившийся в грудную полость желудок, а порок развития пищевода, в котором слизистая оболочка образована железистым эпителием. Однако в настоящее время считается, что пищевод Барретта - приобретенная патология, возникающая вследствие длительного кислотного рефлюкса, при котором многослойный плоский эпителий, выстилающий терминальный отдел пищевода, подвергается метаплазии в цилиндрический эпителий, напоминающий слизистую оболочку желудка или тонкой кишки, при этом для такого эпителия характерно наличие goblet (бокаловидных) клеток, независимо от протяженности сегмента пищевода при пищеводе Барретта. Возникновение аденокарциномы пищевода Барретта в настоящий момент связывают с замещением многослойного плоского эпителия пищевода метаплазированным однослойным цилиндрическим эпителием тонкой кишки. Вероятность появления пищевода Барретта увеличивается с возрастом больных (чаще после 40 лет) и продолжительностью течения ГЭРБ, что акцентирует внимание исследователей на своевременную диагностику пищевода Барретта и поиск наиболее оптимальных вариантов лечения больных этого возраста.
Лечение
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных терапии ГЭРБ, до настоящего времени не выработана определенная единая концепция лекарственного лечения больных. Основными целями медикаментозного лечения больных ГЭРБ являются предотвращение возникновения рефлюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также устранение диффузных и очаговых патологических поражений слизистой оболочки пищевода и повышение ее защитных свойств. При этом лечение должно быть комплексным, включающим в себя как прием лекарственных препаратов, так и нормализацию образа жизни.
Изменение образа жизни (lifestyle modification) полностью сохраняет свою значимость в лечении больных ГЭРБ. Пациенты должны прекратить курение, употребление спиртных и газированных напитков. При наличии ожирения необходимо стремиться к нормализации массы тела. Необходимо отказаться от приема острой, очень горячей или очень холодной пищи, употребления кислых фруктовых соков, продуктов, усиливающих газообразование, а также лука, чеснока, перца, жиров, шоколада. Больные должны избегать переедания. Последний прием пищи должен быть не позднее, чем за несколько часов до сна. Нежелательным является прием препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллина, прогестерона, антидепрессантов, нитратов, антагонистов кальция), а также оказывающих неблагоприятное действие на слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин).
Вероятность возникновения гастроэзофагеального рефлюкса уменьшается при подъеме головного конца кровати на 15-20 см. Больным необходимо воздерживаться от физических упражнений, связанных с наклонами туловища, избегать нагрузки на мышцы брюшного пресса, ношения тугих поясов и ремней.
Медикаментозное лечение включает в себя применение различных групп препаратов
Антациды (фосфалюгель, маалокс, гастал, алмагель, алмагель-нео и др.) и алгинаты (топалкан, гевискон) по быстроте достижения терапевтического эффекта (купирование болей и изжоги) превосходят остальные лекарственные препараты. Антациды назначают в симптоматических целях. Частота их приема определяется выраженностью клинических симптомов. Действие антацидов направлено на химическую нейтрализацию соляной кислоты, уже выделенную обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Существенное достоинство антацидов - быстрота их действия, поэтому эти препараты следует рассматривать как средство неотложной помощи, прежде всего в устранении или снижении интенсивности изжоги, в меньшей степени в устранении боли за грудиной или в эпигастральной области. Недостаток антацидов - кратковременность их действия (1,5-2,5 часа) и сложность применения (4-5 раз в день через 30-40 минут после еды или за 30 минут до еды). Использование лишь одних антацидных препаратов дает лишь кратковременный субъективный эффект и заболевание продолжает прогрессировать.
С учетом важной роли нарушений моторики пищевода и желудка в патогенезе ГЭРБ существенное место в лечении таких пациентов занимают прокинетики - препараты, нормализующие моторику желудочно-кишечного тракта. Прокинетики повышают давление НПС, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка. Вместо широко применявшегося прежде блокатора допаминергических рецепторов метоклопрамида, обладающего серьезными центральными побочными эффектами, в настоящее время используют домперидон (в дозе 10 мг 4 раза в сутки), который является периферическим блокатором допаминергических рецепторов, лишенным центральных побочных эффектов, и цисаприд (в дозе 40 мг 4 раза в сутки), который стимулирует освобождение ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях желудочно-кишечного тракта за счет активации серотониновых 5-НТ4-рецепторов.
Анализ работ, посвященных изучению корреляции между уровнем внутрипищеводного рН и эпителизацией эрозий слизистой оболочки пищевода, показал, что заживление эрозивных поражений у большинства больных происходит в тех случаях, когда удается поддержать уровень внутрипищеводного рН 4 на протяжении не менее 20-22 часов. Это оправдывает применение в лечении больных ГЭРБ антисекреторных препаратов.
Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) назначают в основном при катаральных формах ГЭРБ. При лечении пациентов с эрозивными формами заболевания они часто оказываются недостаточно эффективными даже при приеме удвоенных доз (600 мг ранитидина и 80 мг фамотидина в сутки) и потому уступили свое место блокаторам протонной помпы, являющимся в настоящее время наиболее сильными антисекреторными препаратами. Назначаемые, как правило, также в удвоенных дозах (омепразол 40 мг, лансопразол 60мг), они позволяют достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе и резистентных к Н2-блокаторам.
Вместе с тем последние исследования показали, что при использовании рекомендуемой обычно терапевтической дозы омепразола (20 мг 2 раза в сутки) примерно у 20% больных ГЭРБ сохраняются выраженные изменения внутрипищеводного рН, а 30% больных ГЭРБ для получения терапевтического эффекта требуется применение доз омепразола, значительно превышающих стандартные терапевтические дозы (до 140 мг в сутки). С указанными обстоятельствами связан непрекращающийся поиск новых поколений блокаторов протонного насоса, которые были бы более эффективными. В последние годы в клинической практике стал широко использоваться новый блокатор протонной помпы рабепразол, антисекреторное действие которого наступает быстрее и является более выраженным, чем у омепразола. Клинические исследования подтвердили высокий эффект рабепразола (в дозе 20 мг в сутки) в лечении больных эрозивными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
В настоящее время предложены различные схемы назначения лекарственных препаратов для лечения ГЭРБ. Так, схема лечения единственным препаратом (single-agent therapy) предусматривает применение во всех случаях одного и того же препарата. Данная схема имеет недостатки, поскольку не учитывает выраженности клинических симптомов,степени изменений слизистой оболочки, наличия или отсутствия осложнений.
Значительно более привлекательной представляется схема поэтапно возрастающей терапии (step-up treatment), которая предполагает назначение на разных стадиях заболевания различных по силе препаратов и комбинаций. Так, на первом этапе (обычно при эндоскопически негативной ГЭРБ) основное место в лечении отводится изменению образа жизни и приему антацидных препаратов. При сохранении клинических симптомов на втором этапе назначают прокинетики или комбинацию Н2-блокаторов и прокинетиков. Если такая терапия оказывается неэффективной, то на 3-м этапе применяются блокаторы протонной помпы или (в особенно тяжелых случаях) комбинация блокаторов протонной помпы и прокинетиков.
Схема поэтапно снижающейся терапии (step-down treatment) предполагает с самого начала назначение блокаторов протонной помпы с последующим переходом после достижения клинического эффекта на прием прокинетиков. Применение такой схемы оправдано у больных с тяжелым течением заболевания и выраженными эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки пищевода.
К сожалению, при лечении больных ГЭРБ часто не учитываются целесообразность нормализации двигательной функции пищевода и желудка, восстановления или улучшения "работы" нижнего сфинктера пищевода. Этим в значительной степени объясняется факт нередко продолжительного лечения больных, систематически принимающих даже омепразол в дозировке 20 мг, поскольку такая дозировка не влияет на состояние нижнего сфинктера пищевода и после прекращения приема препарата у значительной части больных возникает рецидив заболевания. То же относится и к блокаторам H2-рецепторов гистамина. К тому же препараты из этих групп позволяют устранить лишь основные клинические симптомы ГЭРБ, не влияя на устранение симптомов, ассоциируемых с нарушением моторики желудка и 12-перстной кишки.
Основной курс лечения обострений ГЭРБ (особенно эрозивно-язвенных форм РЭ) требует не менее 2-3 месяцев. При этом прекращение приема лекарственных препаратов после достижения заживления эрозий пищевода приводит у многих больных к быстрому возникновению рецидива заболевания. Поэтому многим больным ГЭРБ показан поддерживающий прием блокаторов протонной помпы или прокинетиков (в половинных суточных дозах) в течение как минимум 1 года, который позволяет сохранить ремиссию заболевания у большинства пациентов.
Дифференцированное лечение больных ГЭРБ
Последние исследования показывают, что в зависимости от стадии ГЭРБ (с учетом особенностей клинических проявлений болезни) целесообразно проводить дифференцированное лечение больных. Необходимо учитывать не только выраженность различных стадий ГЭРБ, наличие и характер осложнений, но и наличие сопутствующих заболеваний.
При лечении больных, страдающих ГЭРБ в начальной стадии заболевания, когда еще отсутствует эзофагит и имеются лишь основные клинические симптомы (изжога, боль за грудиной и в эпигастральной области, отрыжка), целесообразно лечение прокинетиками: метоклопрамидом, домперидоном (мотилиумом) или цизапридом (прпульсидом, координаксом) по 10 мг 3-4 раза в сутки, позволяющими восстановить моторику пищевода и желудка и увеличить амплитуду сокращений стенки пищевода, усилить его пропульсивную способность у больных молодого возраста или улучшить их у пожилых больных, уменьшить время контакта слизистой оболочки пищевода с содержимым желудка, увеличить давление нижнего сфинктера пищевода и ускорить опорожнение желудка. Уменьшение времени контакта рефлюктата желудочного и дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода, свидетельствует не только об уменьшении контакта с кислотой и пепсином, но и с желчными кислотами и панкреатическими ферментами - факторами, имеющими существенное значение в патогенезе ГЭРБ.
В более поздних стадиях ГЭРБ дополнительное назначение прокинетиков показано во всех случаях, когда у больных имеются клинические симптомы, ассоциируемые в основном с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нередко объединяемые в единый термин "дискомфорт", исключение составляют больные с пептической стриктурой пищевода, у которых применение прокинетиков может вызвать или усилить дисфагию. Для получения более быстрого эффекта целесообразно дополнительно провести лечение больных блокаторами H2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) или ингибиторами протонной помпы (омепразол и его генерики, рабепразол), по 150 мг 1-2 раза и 20 мг 1 раз в сутки соответственно. В отличие от метоклопрамида домперидон почти не проходит через гематоэнцефалический барьер, поэтому может применяться длительно. По-видимому, ускорением опорожнения желудка под воздействием прокинетиков можно объяснить исчезновение или существенное уменьшение интенсивности и частоты возникновения отрыжки, изжоги, тошноты, чувства тяжести и быстрого насыщения желудка, возникающих не только у больных ГЭРБ. При лечении больных цизапридом необходимо периодически проводить контрольную ЭКГ. Лишь в качестве симптоматического средства во всех стадиях ГЭРБ, если в этом есть необходимость, для устранения изжоги дополнительно используются антацидные препараты.
В терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита, включая и эрозивный рефлюкс-эзофагит, а также ГЭРБ в стадии пептической язвы пищевода основное значение принадлежит блокаторам H2-рецепторов гистамина и ингибиторам протонного насоса. Оценивая возможности блокаторов H2-рецеторов гистамина, следует отметить большую эффективность и удобство их применения (всего лишь 2 раза в сутки) препаратов этой группы второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколения. Механизм действия блокаторов H2-рецепторов гистамина - эффективное ингибирование базальной и стимулированной кислотной продукции (гистамином, инсулином, кофеином, ацетилхолином). При ГЭРБ в стадии незначительно или умеренно выраженного рефлюкс-эзофагита можно с успехом использовать ранитидин по 150 мг или фамотидин по 20 мг 2 раза в сутки, однако при выраженных изжоге и боли за грудиной и (или) в эпигастральной области целесообразно дополнительное назначение антацидов. Увеличение дозировки ранитидина увеличивает вероятность появления побочных действий, поэтому более безопасно увеличение дозировки фамотидина. По некоторым наблюдениям, увеличение дозировок ранитидина и фамотидина не усиливает эффект ингибирования кислотообразования в желудке. По другим данным, у больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита с наличием эрозий или без них, когда дозировка фамотидина по 40 мг в сутки оказывалась недостаточной (оставались боли за грудиной или изжога), увеличение дозировки фамотидина до 40 мг 2 раза в сутки давало быстрый положительный эффект, а быстрое снижение дозировки фамотидина до 40 мг в сутки вновь приводило к появлению боли за грудиной и изжоги.