Статья: Современные подходы в нейропротекции при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях

Точкой приложения при офтальмонейродегенерациях являются функциональные и морфологические изменения ГКС с последующим апоптозом их аксонов [27].

Наиболее распространенными стрессорами для глаукоматозного повреждения ГКС являются повышение внутриглазного давления (ВГД) любой величины, старение и генетический фактор [28-31] с повышенной восприимчивостью к апоптозу. Однако, несмотря на значительное снижение ВГД, во многих случаях, определяемых как «хорошо контролируемые», наблюдается прогрессирование заболевания [31-34], что подтверждает необходимость дополнительной нейропротекции [35].

Немаловажная роль в прогрессирующей гибели ГКС при офтальмонейродегенерации принадлежит хронической ишемии [36]. Так, F. Zheng с соавт. (2019) выявили, что даже у офтальмологически здоровых людей имеется дефицит кровотока в центральной сетчатке, увеличивающийся с возрастом [37].

А при различных офтальмонейродегенеративных процессах это еще больше усугубляется [38].

Возрастное снижение метаболических ресурсов клетки объясняют уменьшением митохондриальной активности и возрастанием окислительного повреждения. Эти изменения повышают уязвимость ГКС к нейродегенерации [27].

Этиология большинства нейродегенеративных заболеваний опосредована целостностью нейронных мембран [39, 40], будь то мембрана ГКС или митохондриальная мембрана [41,42], которые обеспечивают холинергическую передачу сигналов.

Критический период дисфункции аксонов при их повреждениях - это и есть мишень для длительной нейропротекции [43].

Нейропротекторные свойства цитиколина

Цитиколин был протестирован в различных исследованиях в офтальмологии и подтвержден данными (in vitro и in vivo) клинических и рандомизированных контролируемых исследований [17].

В последнее время предложено множество веществ, способных противодействовать дегенерации ГКС, и цитиколин представляется наиболее перспективным [44].

В обзорах многих авторов собраны доказательства того, что цитиколин эффективен при глаукомной оптиконейропатии (по результатам поля зрения, зрительных путей и слоя нервных волокон сетчатки) в дополнение к офтальмологической гипотензивной терапии [34, 45-49], а также при других офтальмонейродегенерациях [50-52].

В организме цитиколин быстро метабол изируется (минуты) и превращается в пиримидинергические и холинергические катаболиты. Наиболее важными фосфолипидами являются фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхо- лин и сфингомиелин.

Они являются частью клеточной мембраны и обеспечивают ее функцию, как и ферментативные процессы в мембране, связывая рецепторы с внутриклеточными сигналами, поддерживая гомеостаз клетки.

Механизм офталь- монейродегенеративных заболеваний, таких как глаукомная, ишемическая и диабетическая оптиконейропатии, включает специфические изменения нейрональной мембраны и метаболизм структурных фосфолипидов.

Апоптотический каскад запускается изменениями метаболизма фосфатидилхолина. Цитидин-5'-дифосфохолин также связан с метаболизмом ацетилхолина. нейропротекторный терапия глаукоматозный цитиколин

Таким образом, введение экзогенного цитиколина обеспечивает холин для синтеза ацетилхолина.

Этиология большинства нейродегенеративных заболеваний опосредована целостностью нейронных мембран [53, 54]. Поскольку нейроны являются наиболее энергетическими клетками организма [55, 56], нарушение равновесия в поддержании уровня кардиолипина и сфингомиелина может повредить нейроны, особенно с длинными миелинизированными аксонами, а ГКС являются подходящими кандидатами на такие дегенеративные и проапоптотические повреждения. Поэтому введение цитиколина пациентам с глаукомной, ишемической и диабетической оптиконейро- патией может стать одним из потенциальных методов лечения для предотвращения гибели ГКС с сохранением их функции при этих нейродегенеративных заболеваниях.

Цитиколин может вызывать реальный эффект нейроусиления на ГКС и на их аксоны, формирующие зрительные пути; это контрастировало с идеей о том, что первичные наблюдаемые изменения поля зрения при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) после лечения цитиколином могли быть связаны с повышением уровня сознания и качества жизни [34].

Европейское общество глаукомы признало, что целью лечения глаукомы является сохранение зрительной функции и качества жизни пациентов [57].

Поэтому очень актуально обоснование применения цитиколина при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях.

Van der Merwe Y. с соавт. (2021) отметили, что 3-недельный пероральный прием цитиколина на фоне хронического повышения ВГД значительно уменьшает снижение остроты зрения без изменения ВГД с сохранением эффекта после прекращения лечения в течение 3 недель [58]. Цитиколин оказывает нейропротекторное действие при ПОУГ независимо от стадии глаукомы, а также при прогрессировании глаукомы несмотря на значения внутриглазного давления ниже 18 мм рт. ст.

Получено достаточно доказательств улучшения психофизических, морфологических и электрофизиологических результатов, наблюдаемых в ходе сравнительных рандомизированных пилотных клинических испытаний и крупных неконтролируемых исследований, проводимых при различных офтальмонейродегенерациях после применения цитиколина (табл. 1) [45-52].

Таблица 1

Клинические исследования применения цитиколина при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях

Table 1

Clinical studies on the use of citicoline in ophthalmic neurodegenerative diseases

Сделанный обзор проясняет, что нейропротекция при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях должна охватывать не только ГКС, но и нейроны головного мозга, участвующие в оптиконейропатии.

Витамины и минералы, участвующие в нейронных структурах

Мозговой ткани для поддержания надлежащей электрофизиологической функции, особенно при офтальмонейродегенерациях, сопровождающихся повышенным окислительным стрессом, необходимы антиоксиданты, проникающие через гематоэнцефалический барьер [13].

Немаловажное значение имеют нейротропные витамины группы В (В1, В2, ниацин (В3), пантотеновая кислота (В5), В6, В9, В12), А, Е, С и микроэлементы, поскольку они играют важную роль в различных основных метаболических путях, которые поддерживают основные клеточные функции. В частности, их участие в энергетическом метаболизме, синтезе ДНК, транспорте кислорода и функциях нейронов делает их критически важными для функций нейронных структур. В свою очередь, они влияют на когнитивные и психологические процессы, включая умственную и физическую активность.

Витамин А всегда был микроэлементом, интересным диетологам. Это не одно питательное вещество, а набор ненасыщенных питательных соединений, который включает ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту и каротиноиды провитамина А. Было обнаружено, что он необходим для нормальной функции палочек и адаптации к темноте, а его дефицит вызывает гемералопию, способствуя дегенерации сетчатки [59].

Положительный эффект витаминов (витамины Е и С) при нейродегенерациях был показан Ре1:гоу1с Б. (2020) [60]. Защитные эффекты альфа-токоферола (витамин Е) достигаются путем предотвращения окислительного стресса в клетках и ингибирования апоптоза, альфа-токоферол активно усваивается мозгом и принимает непосредственное участие в защите мембран нейронных структур. Благодаря способности переносчика электронов аскорбиновая кислота поглощает активные формы кислорода, а также синглетный кислород. Высокий уровень аскорбата в тканях обеспечивает существенную антиоксидантную защиту там, где встречаются свободные радикалы, а также участвует в удалении отработанных нейтрофилов макрофагами из участков апоптоза [61].

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали нейрозащитные свойства витаминов группы B (B12, B6 и рибофлавин) [62], витаминов B6 и B12, среди прочего, они непосредственно участвуют в синтезе некоторых нейромедиаторов. Рибофлавин (витамин В2) играет особую и основную защитную роль против перекисей липидов благодаря его участию в окислительно-восстановительном цикле глутатиона. Глутатион является мощным антиоксидантом благодаря своей тиоловой группе, которая действует как донатор электронов [63]. Никотинамид является предшественником никотинамидадениндинуклеотида (НАД), который является коферментом в нескольких клеточных процессах, включая энергетический метаболизм и восстановление ДНК.

Старение вызывает снижение уровня НАД, что приводит к метаболической и митохондриальной дисфункции, делая ГКС более чувствительными к апоптозу. Модели на животных показывают, что никотинамид улучшает функции митохондрий и предотвращает гибель ГКС во время повышения ВГД [64, 65]. Многообещающий нейрозащитный потенциал никотинами- да с улучшением функции сетчатки показали F. Hui с соавт. (2020) [66].

Цинк играет важную роль в функции митохондрий, обеспечивающих высокие энергетические потребности нервной ткани. В частности, цинк участвует в синтезе нейромедиаторов, модулирует синаптическую активность [67] и действует как вторичный внутриклеточный мессенджер [68], улучшая негативные эффекты, связанные с ишемией, реперфузией и аутофагией. Добавление его к пище восстанавливает нарушенное митохондриальное дыхание и повышает уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF) [69]. Повышение выживаемости ГКС связано с повышенной антиоксидантной способностью и функциональной стабилизацией митохондрий, а также с противовоспалительной ролью цинка [14]. Поскольку цинк является кофактором многих факторов транскрипции, можно предположить, что цинк регулирует транскрипцию генов, необходимых для аутофагии.

Как показано в Rotterdam Eye Study, влияние цинка на зрительную функцию, на нейрокогнитивные расстройства, обучение, память может зависеть от индивидуального генетического фона [70, 71].

Учитывая, что комплекс витаминов группы В (В1, В2, ниацин (В3), пантотеновая кислота (В5), В6, В9, В12), А, Е и С, а также микроэлементы способствуют нормальному функционированию нервной системы, защите клеток от оксидативного стресса и обеспечивают многогранную защиту от нейродегенерации [72], необходимо включать их в комплексную нейропротекцию офтальмонейродегенераций [73]. Мы акцентировали внимание на продукте Цебролюкс™ НФ Нейрофактор, который содержит новейшую форму цитиколина - Cognizin™, а также комплекс нейротропных витаминов группы В, А, Е, С и цинк.

Механизмы действия

Цитиколин - нейротропный активный ингредиент, доступен в качестве пищевой добавки в США и ЕС в терапии глаукомной нейродегенерации.

Цитиколин является нейропротекторным средством для всех нейронов головного мозга, участвующих в офтальмонейродегенерациях: глаукомной [45-49], ишемической [51] и диабетической оптиконейропатиях [12, 52, 74].

Цитиколин с улучшенной формулой Cognizin™ (полученный с помощью запатентованного процесса ферментации японской компанией KYOWA HAKKO BIO СО, LTD) содержится в составе пищевой добавки Цебролюкс™ НФ Нейрофактор. Cognizin™ после приема внутрь является источником холина.