14
Институт глазных болезней и тканевой терапии имени В.П. Филатова
Национальной академии медицинских наук Украины
Современные подходы в нейропротекции при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях
Гузун О.В., Коновалова Н.В., Храменко Н.И., Молчанюк Н.И.
Одесса, Украина
Резюме
Нейродегенеративные заболевания - это группа гетерогенных заболеваний с прогрессирующей и селективной потерей нейронов. Эти заболевания имеют некоторые общие патологические изменения, такие как аксональная дисфункция, демиелинизация и необратимая гибель нейронов.
Офтальмонейродегенеративные заболевания имеют тесную связь с системными нейродегенеративными процессами и изменениями в центральной нервной системе.
Поскольку распространенность нейродегенеративных заболеваний резко увеличивается с возрастом, а население стареет, эти процессы могут оказывать все большее влияние на качество жизни людей, что вызывает необходимость проведения нейропротекторной терапии.
Окислительный стресс, ишемия, нейровоспаление и митохондриальная дисфункция приводят к гибели ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и являются основными причинами наиболее распространенных офтальмологических нейродегенеративных заболеваний, таких как глаукоматозная, ишемическая и диабетическая оптиконейропатии.
Применение цитиколина при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях основано на его многофакторном механизме действия и участии в нескольких метаболических путях, включая гомеостаз фосфолипидов, митохондриальную динамику, а также холинергическую и дофаминергическую передачу импульса. Цитиколин стимулирует биосинтез сфингомиелина, способствующего стабилизации плазматической мембраны аксонов ГКС, и предотвращает высвобождение модуляторов нейровоспаления.
А также, учитывая, что офтальмонейродегенерация сопровождается повышенным окислительным стрессом, а мозговой ткани для поддержания надлежащей электрофизиологической функции необходимы антиоксиданты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, разумно предположить, что необходимы терапевтически-патогенетические стратегии, основанные на нейропротекции витаминно-антиоксидантным комплексом Цебролюкс™ НФ Нейрофактор, который будет обоснованно эффективен в замедлении гибели ГКС и сохранении их функции при офтальмонейродегенеративных заболеваниях.
Ключевые слова: ганглиозные клетки сетчатки, цитиколин, Цебролюкс™ НФ Нейрофактор, нейропротекция, нейродегенерация, глаукома, диабетическая ретинопатия, передняя ишемическая оптическая нейропатия
Abstract
Modern approaches to neuroprotection in ophthalmic neurodegenerative diseases
Guzun O., Konovalova N., Khramenko N., Molchaniuk N.
The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Odessa, Ukraine
Neurodegenerative diseases are a group of heterogeneous diseases with progressive and selective loss of neurons. These diseases share some common pathological changes such as axonal dysfunction, demyelination, and irreversible neuronal death. Ophthalmic neurodegenerative diseases are closely related to systemic neurodegenerative processes and changes in the central nervous system.
Since the prevalence of neurodegenerative diseases increases sharply with age, and the population ages, these processes can have an increasing impact on the quality of life of people, which necessitates neuroprotective therapy.
Oxidative stress, neuroinflammation and mitochondrial dysfunction lead to the death of retinal ganglion cells and are the main causes of the most common ophthalmic neurodegenerative diseases such as age-related macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy.
The use of citicoline in ophthalmic neurodegenerative diseases is based on its multifactorial mechanism of action and participation in several metabolic pathways, including phospholipid homeostasis, mitochondrial dynamics, and cholinergic and dopaminergic impulse transmission. Citicoline stimulates the biosynthesis of sphingomyelin, which helps to stabilize the plasma membrane of the axons of retinal ganglion cells (RGC) and prevents the release of neuroinflammation modulators.
And also considering that neurodegenerative diseases are accompanied by increased oxidative stress, and brain tissue needs antioxidants that penetrate the blood-brain barrier to maintain proper electrophysiological function, it is reasonable to assume that therapeutic and pathogenetic strategies are needed based on neuroprotection with the neurotropic vitamin-antioxidant complex Cebrolux™ NF NeuroFactor will be effective in slowing the death of GCS in neurodegenerative diseases such as glaucoma, ischemic optic neuropathy and diabetic retinopathy.
Keywords: retinal ganglion cells, citicoline, Cebrolux™ NF Neurofactor, neuroprotection, neurodegeneration, glaucoma, diabetic retinopathy, anterior ischemic optic neuropathy
Введение
Нейродегенеративные заболевания - это группа гетерогенных заболеваний с прогрессирующей и селективной потерей нейронов. Эти заболевания имеют некоторые общие патологические изменения, такие как аксональная дисфункция, демиелинизация и необратимая гибель нейронов [1]. Офтальмологические нейродегенеративные заболевания имеют тесную связь с системными нейродегенеративными процессами и изменениями в центральной нервной системе [2, 3].
Ишемия является критическим фактором всех офтальмонейродегенераций.
Окислительный стресс, нейровоспаление и митохондриальная дисфункция приводят к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и к дальнейшему прогрессированию офтальмонейродегенераций, таких как возрастная дегенерация макулы, глаукомная, ишемическая и диабетическая оптиконейропатии [4-6].
Поскольку распространенность нейродегенеративных заболеваний резко увеличивается с возрастом, а население стареет, эти процессы могут оказывать все большее влияние на качество жизни людей и требуют проведения эффективной нейропротекторной терапии.
Терапевтические стратегии нейропротекции разделены на (1) клеточную терапию (заместительная терапия стволовыми клетками представляет трудности успешной интеграции трансплантированных ГКС в нейронную сеть сетчатки), (2) неклеточную нейропротекторную терапию и (3) нейропротекторную терапию, основанную на доставке генов (ограничена с точки зрения осуществимости, но служит многообещающим будущим лечением для повышения выживаемости ГКС и улучшения их функции) [7].
Таким образом, неклеточная нейропротекторная стратегия подразделяется на: фармакологические средства (мемантин, бримонидин), пищевые добавки (экстракт гинкго билоба, коэнзим Q10, кроцин - фармакологически активное вещество шафрана, цитиколин и др.) и нейротрофические факторы (исследования демонстрируют высокий потенциал их нейрозащиты, однако клиническое использование ограничено из-за доставки в нейроглию).
Из фармакологических средств было показано, что бримонидин обеспечивает нейрозащиту, уменьшая накопление внеклеточного глутамата и блокируя рецепторы N-метил-й-аспартата (NMDA), независимо от механизмов снижения ВГД, и был эффективен в предотвращении потери функции ГКС, а также в регулировании воспалительных биомаркеров, вызванных ишемическим/реперфузионным повреждением сетчатки [8].
Применение мемантина, как и других фармакологических средств, не дало убедительных доказательств долгосрочной стабилизации нейродегенерации (доказательства с низкой достоверностью).
Нейропротекция с применением цитидин-5'-дифосфохолина (цитиколина) успешно используется при системных нейродегенеративных заболеваниях. В обзоре Julio J. Secades (2021) показано, что цитиколин восстанавливает активность митохондриальной АТФазы и мембранной Na'/K-АТФазы, он способен нормализовывать активность фосфолипазы А2, ускоряя реабсорбцию отеков головного мозга в различных гипоксических/ишемических экспериментальных моделях [9]. Митохондрии не только являются источником энергии клетки, но также регулируют некоторые клеточные метаболические реакции, такие как окислительный стресс и апоптоз.
Многофакторный механизм действия цитиколина с участием в нескольких метаболических путях, включая гомеостаз фосфолипидов, митохондриальную динамику, холинергическую и дофаминергическую передачу импульса [10], а также стабилизацию плазматической мембраны аксонов ГКС, с предотвращением высвобождения модуляторов нейровоспаления [11, 12], способствует его активному применению при офтальмологических нейродегенеративных заболеваниях.
Особое значение при повышенном окислительном стрессе уделяется антиоксидантам, проникающим через гематоэнцефалический барьер [13], и нейротропным витаминам группы В (В1, В2, ниацин (В3), пантотеновая кислота (В5), В6, В9, В12), А, Е, С и цинку с нейрозащитой ГКС [14].
При офтальмонейродегенерациях (оптических нейропатиях) для поддержания надлежащей электрофизиологической функции необходимы терапевтически-патогенетические стратегии с комбинацией разных веществ, обладающих нейропротек- торным действием [15]. Поэтому наше внимание привлек продукт Цебролюкс™ НФ Нейрофактор, который содержит новейшую форму цитиколина - Cognizin™, витамины группы А, В, Е, С и цинк. Cognizin™ разрешен к применению в биологических добавках и продуктах питания в странах ЕС и США, представляет собой улучшенную форму цитиколина, полученную запатентованным процессом ферментации японской компанией.
Оценка цитиколина в доклинических моделях
С самого открытия и первого использования в доклинических моделях и в клинике цитиколин продемонстрировал многофакторный механизм действия, связанный с гомеостазом фосфолипидов, окислительно-восстановительным гомеостазом, улучшением митохондриальной функции, холинергической и дофаминергической нейротрансмиссией.
В моделях на животных показано, что цитиколин оказывает антиапоптотическое действие на ГКС, снижая эксайтотоксичность глутамата и окислительный стресс [11, 16, 17].
Кроме того, цитиколин стимулирует биосинтез сфингомиелина, ключевого липидного метаболита, который способствует стабилизации плазматической мембраны аксонов ГКС, обеспечивает дополнительную защиту от окислительно-восстановительного дисбаланса за счет улучшенных поглощающих свойств и предотвращения высвобождения модуляторов нейровоспаления [11].
Сделанный Julio J. Secades обзор (2021) выявил основные действия цитиколина в эксперименте [9]: защита и восстановление нейрональной мембраны с нормализацией содержания в ней фосфолипидов и мембранной функции, улучшение нейротрансмиссии (ацетилхолин, дофамин и др.) в мозговой ткани, подавление активности фосфолипаз, с предотвращением высвобождения свободных радикалов и усилением антиоксидантных и противовоспалительных механизмов, подавление апоптоза и активация механизмов восстановления клеток и нейропластичности.
Кроме того, различные исследования подтверждают положительные эффекты и безопасность цитиколина в моделях нейродегенерации сетчатки in vivo (см. обзор G. Roberti et al., 2015) [18].
Цитиколин и его возможности при офтальмонейродегенерациях
Глаукома - это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью ГКС с типичным дефектом поля зрения, который может прогрессировать до слепоты, затрагивающим как глазные, так и зрительные структуры мозга.
Это одна из наиболее частых причин необратимой потери зрения во всем мире, и поскольку глаукома напрямую коррелирует со старением [19], то к 2040 году ее распространенность, как прогнозируется, увеличится до 111,8 млн больных [20].
В литературе рассматривается несколько процессов, способствующих аксональному повреждению при глаукоме и/или опосредующих его, включая нейровоспаление, потерю нейротрофических факторов, митохондриальную дисфункцию, метаболическую недостаточность, окислительный стресс, кальциевый дисбаланс, дисрегуляцию нейроваскулярного звена и нарушение аксонального цитоскелета [21-25].
Прогрессирующая дегенерация ГКС при глаукоме является сложным и потенциально гетерогенным процессом, аксональное повреждение в конечном счете считается ключевым в глаукомной нейродегенерации, что и продемонстрировали животные модели глаукомной глазной гипертензии.
Также нами было проведено экспериментальное исследование на модели адреналиновой глаукомы на кроликах, где ультраструктурно выявлялись отек аксоплазмы и альтерация органелл в аксоне, деформация и расслоение миелиновой оболочки нервных волокон большого калибра.
Гидропические изменения мембранных органелл в глиальных клетках представлены на рис. 1.
А В
Рис. 1. Ультраструктура зрительного нерва кролика: А - после инъекции физиологического раствора; В - с моделируемой адреналиновой глаукомой; Х4000
Fig. 1. Ultrastructure of the rabbit optic nerve: A - after injection of saline; В - with simulated adrenaline glaucoma; X4000
Примечания: ЗН - зрительный нерв, НВ - нервные волокна, ГК - глиальная клетка, М - митохондрии, ГЭС - гранулярная эндоплазматическая сеть. Notes: ЗН - optic nerve, НВ - nerve fibers, ГК - glial cell, M - mitochondria, ГЭС - granular endoplasmic reticulum.
Исследования показали, что нейродегенеративные процессы проявляются общими патологическими изменениями, связанными с митохондриями, такими как митохондриальная дисфункция, окислительный стресс, аутофагическая дисфункция и апоптоз.
Учитывая эти изменения при глаукоме на ультраструктурном уровне, возникает критическая необходимость в их коррекции. Зрительный нерв имеет один из самых высоких показателей потребления кислорода и потребности в энергии среди всех тканей организма, о чем свидетельствует наличие большого количества митохондрий в ГКС [26].