Материал: Современное состояние и перспективы использования двойных лекарств в качестве лекарственных средств

Октапептидный гормон ангиотензин II участвует в сокращении гладких мышц кровеносных сосудов и в секреции других эндогенных веществ. Т. к. типы рецепторов ангиотензина II (АТ₁ и АТ₂) находятся в различных количествах во многих тканях и органах, двойные антагонисты могут быть эффективными фармакологическими средствами.

Рисунок 3.1 - Гистаминэргические гибридные лекарства

Начиная с лозартана, селективный антагонист АТ₁, и PD 123317, селективный антагонист АТ₂, были разработаны двойные неселективные антагонисты АТ₁ и АТ₂ рецепторов. Структуры лозартана и PD 123317 были объединены с помощью общих структур (синим цветом), и новые подмостки были оптимизированы традиционным исследованием SAR, которое привело к производной ВIВS 222 [12]. Мощный и активный антагонист АТ₁ L-159,093, был модифицирован для увеличения сродства к АТ₂ рецепторам. После оптимизации, был получен мощный и умеренный антагонист АТ₁/АТ₂ L-159,689 (рисунок 3.2) [13].

Рисунок 3.2 - Лиганды АТ₁/АТ₂ рецепторов

Недавние исследования на животных показали, что одновременная блокада АТ₁ и АТ₂ рецепторов должна быть довольно эффективной в лечении гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность. Бифенилсульфонамид BMS-193884 разработанный как мощный селективный антагонист ЕТ_А разделен той же дифенильной структурой что и ирбесартан, антагонист АТ₁. Путем слияния ключевых структурных элементов этих двух производных, ученые Bristol-Myers Squibb получили гибрид, который был оптимизирован, для получения производной DARA 7. DARA 7 показал сбалансированную активность на АТ₁ и ЕТ_А рецепторы и падение повышенного кровяного давления у крыс (рисунок 3.3) [14].

Рисунок 3.3 - Двойные лиганды ангиотензина и ЕТ_А рецепторов

Лекарства двойного действия также могут быть получены в результате комбинации лигандов, принадлежащих к абсолютно различным фармакофорам. Активация субстанции P (SP) и аденозиновых рецепторов (А₁) приводит к тому же эффекту (например, гипотония и обезболивание), что представляет терапевтический интерес к объединению в одном соединении этих свойств. Производная ксантина, антагонист аденозиновых А₁ рецепторов, был связан с пентапептидным концевым фрагментом субстанции с получением конъюгата с подобным сродством к А₁ и SP рецепторам (рисунок 3.4). Связывание было достигнуто посредством аминокислот [15].

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифератами (PPARs) относятся к ядерным рецепторам, которые включают рецепторы для стероидных, ретиноидых гормонов и гормонов щитовидной железы.

Рисунок 3.4 - Субстанция Р и гибридный лиганд аденозина

Демонстрация того, что PPAR_α и PPAR_γ рецепторы, которые являются посредниками фибратов (гиполипидемическая активность) и глитазона (повышает чувствительность к инсулину), привела к разработке нового поколения лекарств двойного действия. Двойные антагонисты PPAR α/γ хорошо подходят для лечения гипергликемии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа. Производные арилоксазола (рисунок 3.5) являются типичным примером комбинации фенофибриновой кислоты и производной тиазолидинона Фенофибриновая кислота, антагонист PPARα, была объединена с селективным PPARγ производным тиазолидинона; гибридное производное получено замещением фенильной группы, для увеличения силы. Дальнейшие исследования SAR привели к разработке более мощного антагониста двойного действия PPARα и PPARγ, такого как мураглитазар. С другой стороны, оптимизация производных α - замещенной фенилпропановой кислоты приводит к получению двойных агонистов PPAR α/PPAR δ [16].

Рисунок 3.5 - Двойные агонисты PPAR

3.2 Гибридные молекулы как ингибиторы ферментов

Как и рецепторы, ферментативные системы можно разделить на классы ферментов, и каждый тип ферментов представлен несколькими изоформами. Таким образом, в фармакологических и терапевтических целях, это может представлять интерес, для объединения в одной молекуле структурных ингибиторов двух различных изоферментов, двух ферментов, принадлежащих к одному классу или двух ферментов, ингибиторы которых обладают сходными фармакофорными свойствами.

Ингибиторы циклооксигеназы (СОХ-2) и 5-липооксигеназы (5-LO), ферменты, участвующие в биосинтезе простагландинов и лейкотриенов, изучаются как нестероидные противовоспалительные средства с повышенным уровнем безопасности. Соединения двойного действия с двойным ингибирующим действием, используются для лечения пациентов, страдающих от артрита и других заболеваний. Тиазолон CI-1004 (рисунок 3.6) был идентифицирован как аналогичный двойной ингибитор COX/5-LO. По сравнению с соединением KME-4, этот препарат двойного действия неульцерогенный, водорастворимый и при пероральном введении проявляет противовоспалительные свойства. В последнее время, было достигнуто соединение фармакофоров селективных ингибиторов СОХ-2 и 5-LO. Новое сопряженное производное показало мощное ингибирование COX-2/5-LO и высокую селективность к СОХ-2 [17].

Рисунок 3.6 - Двойной ингибитор СОХ/5-LO

Инактивация эндогенного опиоидного пептида энкефалина является одной из физиологических функций нейтральных эндопептидаз (НЭП). Было предположено, что одновременное ингибирование ангиотензин превращающего фермента (АПФ) и НЭП может быть выгодным для лечения застойной сердечной недостаточности или гипертензии. Тиорфан, известный ингибитор НЭП, имеет двойные ингибирующие АПФ/НЭП свойства, но как ингибитор НЭП он в сотни раз мощнее, чем как ингибитор АПФ (рисунок 3.7). Жесткий бензазепинон был разработан как PheLeu миметик и показал мощное двойное ингибирование НЭП/АПФ. Исследования в области изучения ингибиторов двойного ряда привели к проектированию бициклического тиазепинона омапатрилата. Это соединение показало равносильное двойное ингибирование НЭП/АПФ и продемонстрировало хорошие результаты в снижении давления у животных. Омапатрилат был разработан для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности [18].

Рисунок 3.7 - Двойные ингибиторы НЭП/АПФ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), такие как зидовудин или зальцитабин показали высокую эффективность, когда они используются в сочетании с ингибиторами PR ВИЧ. Из-за увеличения неблагоприятных побочных эффектов, исследование было сосредоточено на ненуклеозидных ингибиторах обратной транскриптазы (NNRTIs), неконкурентоспособных ингибиторах сайта связывания. Комбинированная терапия NRTI-NNRTI проявит синергическую активность и имеет большую эффективность. Таким образом, соединения, содержащие как нуклеозидные, так и ненуклеозидные ингибиторы (рисунок 3.8), были разработаны и показали микромолярную анти-ВИЧ активность. Производная гетеродимер не показала синергетический эффект, предполагается, что отдельные фармакофоры связываются не одновременно [19].

Рисунок 3.8 - Гетеродимер ингибитор ВИЧ

Назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) представляет перспективный подход для лечения болезни Альцгеймера, так как была продемонстрирована связь между этим ферментом и образование амилоида. Мощный и селективный ингибитор АХЭ был разработан в результате слияния двух различных ингибиторов АХЭ гуперзина A и такрина (рисунок 3.9). Гибридная производная показала улучшенную ингибирующую активность с умеренной селективностью. Лиганды двойного взаимодействия с галантамином были получены при помощи различных метиленовых связей из фрагмента фталимида и производной галантамина, ингибитора активного центра. Биохимическое исследование кристаллографической структуры АХЭ позволило четко идентифицировать два связывающих участка на ферменте: активный центр, расположенный у основания глубокого и узкого ущелья, и периферический сайт, расположенный при открытии ущелья. Комбинация фрагмента фталимида, который, как известно, взаимодействует с периферическим сайтом, с производной галантамина (ингибитор активного центра), привела к соединению, которое связывается и с активным и с периферическим центрами [20].

Рисунок 3.9 - Гибридный ингибитор АХЭ

В дополнение к дефициту холинергической нейротрансмиссии, наблюдаемом в н. э. и коррелированном с когнитивными нарушениями функций, пациенты в наше время также страдают от депрессии и беспокойства. Для лечения этих симптомов используются ингибиторы транспортеров серотонина (SERT). Создание двойных ингибиторов (АХЭ и SERT) было достигнуто, для получения лучшего терапевтического эффекта. После гибридизации ривастигмина, ингибитора АХЭ, и флуоксетина, мощного ингибитора SERT, был создан новый двойной ингибитор АХЭ и SERT (рисунок 3.10). После исследований SAR, было получено соединение ((R) - аналог) с мощным ингибирующим действием на оба фермента [21].

Рисунок 3.10 - Двойной ингибитор АХЭ/SERT

3.3 Гибридные молекулы, действующие на один рецептор и фермент

Гибридные молекулы, действующие одновременно на рецептор и на фермент, могут привести к мощным синергетическим эффектам. Рассмотрим на примере производных взаимодействующих с TXA₂, мощным индуктором агрегации тромбоцитов и сокращения гладких мышц кровеносных сосудов. Ингибирование TXA₂ синтазы (TxS) и селективная блокада TXA₂ рецептора (TxR) рассматривается в качестве альтернативной терапевтической стратегии по предотвращению тромбического действия TXA₂. Таким образом, ингибитор TxS и антагонист TxR были объединены в одну молекулу, такие как самиксогрел, ингибитор синтазы, и далтробан, антагонист TXA₂ рецептора (рисунок 3.11). Поскольку самиксогрел показал умеренные плазменные уровни после перорального приема (низкая растворимость в водном растворе), то он был оптимизирован в производную гуанидина тербогрел, который проявляет более мощные антитромбические эффекты in vivo [22].

Рисунок 3.11 - Гибридное лекарство ТХА₂

Основываясь на физиологической гипотезе, обе мишени могут принадлежать к различным системам. Дигидропиридины, такие как нифедипин, как известно, являются антагонистами кальциевых рецепторов кальция (Ca²⁺). Эти препараты обычно используются для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (гипертония, инфаркт миокарда). Сочетание антагониста Ca²⁺ и ингибитора TxS может повысить терапевтическую эффективность для конкретных патологий, где, и повышен синтез TXA₂ и наблюдается клеточная перегрузка кальцием. Имидазольный фрагмент дазоксибена, ингибитора TxS, был слит с основной структурой нифедипина, что привело к образованию FEC 24265 (рисунок 3.12). Гибридная производная показала более благоприятный фармакологический эффект in vivo. Фактор активации тромбоцитов (PAF) участвует в процессе воспаления и связан с патологиями, такими как ишемия, тромбоз и астма. Объединение антагониста PAF и ингибитора TxS обеспечило бы благоприятное терапевтическое лечение. Ридогрел, мощный ингибитор TxS, был непосредственно связан с антагонистом PAF Е-6123. Гетеродимерный лиганд показал двойное равносильное сродство и ингибирующую способность к PAF и TxS, выраженную активность после перорального приема [23].

Рисунок 3.12 - Гибридные лекарства с синергическим эффектом

Новые антигипертензивные средства, обладающие β - блокирующими и ингибирующими ангиотензин превращающий фермент (АПФ) свойствами представляют благоприятный подход для лечения повышенного кровяного давления. Гибридизация β - блокатора пиндолола и ингибитора АПФ энелаприла привела к производному BW-A575C, который обладает двумя действиями (рисунок 3.13). Эти двойные лекарства, β - блокатор/ингибитор АПФ, терапевтически выгодны при лечении гипертонии и застойной сердечной недостаточности [24].

Рисунок 3.13 - Двойной ингибитор АПФ/β - блокатор

3.4 Другие примеры лекарств двойного действия

Комбинированное лечение необходимо при длительном лечении гипертонической болезни. β - блокирующие и мочегонные свойства в одной молекуле представляют большой интерес при гипертонии напряжения. Описано мало попыток синтезировать гибридные молекулы, объединяя структуры антагонистов β-АР и мочегонных средств (рисунок 3.14). Гибридный сульфонамид был получен, путем связывания β - блокатор производного пропранолола с 2-хлорбензол сульфамидным фрагментом мефрузида [25].

Рисунок 3.14 - Гипотензивные гибридные лекарства

Антибактериальные лекарства двойного действия были разработаны, связывая хинолоны (рисунок 3.15), такие как ципрофлоксатин, в цефотаксим. Гибридный лиганд был оптимизирован и продемонстрировал мощную активность против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Рисунок 3.15 - Антибактериальные гибридные лекарства

В результате поиска новых эффективных антидепрессантов, были разработаны лекарства двойного действия с селективным ингибированием серотониновых рецепторов (SSR) и антагонизмом 5-HT_1А рецептора (рисунок 3.16). Комбинация ингибитора SSR дулоксетина и производных арилпиперазина, которые, как известно, имеют высокое сродство к 5-HT_1А рецепторам, привела к образованию гибридов бензотиофенпиперазина, класса потенциальных антидепрессантов с двойным механизмом действия [26].

Рисунок 3.16 - Гибридный антидепрессант

4. Способ закрепления идентичных и неидентичных двойных лекарств к ассиметричному центру связывания

.1 Идентичные и неидентичные двойные лекарства, взаимодействующие с двумя смежными центрами связывания, расположенными на одной макромолекуле

.1.1 Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Трехмерная структура АХЭ из электрического органа ската (Torpedo californica) показала, что активный центр расположен у основания глубокого и узкого ущелья (20 Å), выровненный кольцами нескольких ароматических аминокислот. На “анионном подместе” активного центра, моделированием было предположено, что четвертичная аминогруппа ацетилхолина связывается с индольной боковой цепью сохраненного остатка, Trp84, как было продемонстрировано в дальнейшем для нескольких комплексов с АХЭ. Комплексы АХЭ с дичетвертичными лигандами (дэкаментоний и BW284C51) привели к назначению Trp279 как основного элемента второго сайта связывания, в верхней части ущелья активного центра, названное “периферическим сайтом связывания, в 14 Å от активного центра.

Эти структурные назначения были подтверждены большим числом биохимических исследований, включая сайт направленный мутагенез, которые подтвердил важность остатков ароматических аминокислот в АХЭ. Чтобы улучшить силу и селективность препарата, была применена стратегия двойных лекарств к созданию ингибитора двойного действия на центр АХЭ. Несколько идентичных димеров такрина, например ди(5)-такрин и ди(7)-такрин, были синтезированы и оценены после того, как вычислительные исследования показали слабое сродство такрина к остаткам периферического сайта связывания (Trp279 и Tyr70) в сочетании с высоким сродством такрина к анионному каталитическому сайту (Trp84 и Phe330).