Автореферат: Синтез, химические свойства и биологическая активность 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

62 а,б

R=H (62a), 4-ОН (62б)

При выдерживании соединения (62а) на металлической бане при температуре 180-185^о С образуется N,N'-ди-(1,5-дифенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-он-3-ил)-этилендиамин (63).

Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1Н(1-гетерил)-3-пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином в условиях длительного кипячения в этаноле, с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты приводит к 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинам (64 а,б).

64 а,б; 65 а-в

R¹=СH₃ (64а,б, 65б), 4-ClC₆H₄ (65a), 4-BrC₆H₄ (65в); R²=H (64а, 65б), 4-СН₃О (64б), 4-NО₂ (65а), 4-BrC₆H₄ (65в); R³=H (64а,б), 2-пиридил (65а,б,в)

1,5-Диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2оноы взаимо-действуют с орто-фенилендиамином (при сплавлении реагентов 190^оС в течение 30 минут) иначе: реакция протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 гетероцикла, сопровождается дегидрированием и образо-ванием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов (66а-ж).

66а-ж

Аr¹=C₆H₅ (а-в,д-ж), 4-CН₃С₆H₄ (г); Ar²=C₆H₅ (a,г), 4-ОНС₆H₄ (б), 4-ClС₆H₄ (в),

4-FС₆H₄ (д), 4-NO₂SO₂С₆H₄ (е), С₆H₅CН₂ (ж)

При нагревании 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-оны с мочевиной при температуре 170-180^оС были получены 3-амино-1,5-диарил-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны (67а-е).

67,68

R=CH₃SO₂ (67); PhCO (68);

67а-е: R¹=H (а,б,г,е), 4-CН₃О (в), 4-Br (в); R²=C₆H₅ (a,в), 4-ClС₆H₄ (б),

4-FС₆H₄ (г), 4-BrС₆H₄ (д), 4-ОНС₆H₄ (е)

68а-г: R¹=H; R²=(СН₂)nCOOH, n = 1 (г), 2 (б), 3 (а), 5 (в)

3-Пирролин-2-оны, содержащие в положении 1 гетероцикла карбокси-алкильный заместитель, а в положении 4 бензоильный заместитель, также взаимодействуют с мочевиной с образованием 3-аминопроизводных (68а-г).

Взаимодействие 4-ацетил-5-фенил-1Н-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразоном бензофенона протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. Единственным продуктом реакции является 5-фенил -4-(1-N-дифенилметилиден-гидразиноэтилиден)-1Н-тетрагидропиррол-2,3-дион (69).

Взаимодействие 4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 гетероцикла карбоксиалкильный или этоксикарбонилалкильный заместитель, с тиосемикарбазидом протекает с участием карбонильной группы ацетильного фрагмента. При этом образуются 1-замещенные 5-арил-4-(1-аминотиокарбонилгидразино-этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (70а-в).

70(а-в)

R=CH₂CH₂COOH (a), CH₂COOC₂H₅ (б), CH₂COOH (в)

При введении в реакцию с тиосемикарбазидом 1-фенил-5-метил-5-это-ксикарбонилпирролидин-2,3-диона был получен 3-тиосемикарбазон 1-фенил -5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-диона (71). Реакция 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразидами кислот (изоникотиновой, бензойной) протекает аналогично с образованием соответствующих N-ацилгидразонов (72,73).

71,72,73

71: R¹=H, R²=NH₂CS

72а-в: R¹=H (a), 4-Cl (б), 4-Br (в); R²=4-пиридил (72a-в)

73: R¹=H, R²=C₆H₅

Соотношение интегральной интенсивности позволяет сделать вывод, что 90% вещества находится в гидразонной форме (А) и 10% - в енгидразинной (Б). Существование продуктов реакции в двух формах, по-видимому, объясняется электроноакцепторным действием пиридинового цикла.

2.3 Взаимодействие 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов сэлектрофильными реагентами

Молекула 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов может быть проалкилирована по двум положениям: енолизованной карбонильной группе в положении 3 гетероцикла, с образованием продуктов О-алкилирования, и по аминогруппе в положении 1 с образованием продуктов N-алкилирования.

С целью выяснить, какая из этих возможностей реализуется на практике, нами были изучены реакции 1,4,5-тризамещнных пирролин-2-онов с такими алкилирующими реагентами как формальдегид, смесь формальдегида и морфолина и дифенилдиазометан. При нагревании смеси эквимолярных количеств 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов и формальдегида в присутствии основания - карбоната калия образуются продукты N-алкилирования - 5-арил-4-ацил-1-гидроксиметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (74а-д).

74а-д

R=С₆H₅ (а-г), CН₃ (д); R¹=H (a, д), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г);

При взаимодействии 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (1) со смесью эквимолярных количеств формальдегида и морфолина образуются с хорошим выходом - 5-арил-4-бензоил-1-морфолилметил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (75а-г).

75а-г

R=H (a), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г)

Алкилирование 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов (1а-г) дифенилдиазометаном в условиях длительного перемешивания в диоксане при комнатной температуре приводит к образованию продуктов О-алкилирования, а именно - 5-арил-4-бензоил-1Н-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов (76а-г).

76,77, 79

R= С₆H₅CO (76), HetCO (77); CH₃SO₂ (79);

76а-д: R¹=H (а,д), 4-Br (б), 4-NO₂ (в), 4-CН₃О (г); R²=H (a-г), 4-CН₃С₆H₄ (д)

77а-е: R¹=H (а,г), 4-CH₃ (б,д), 4-Br (в), 4-NO₂ (е); R²=С₆H₅ (a,г); Het=2-фурил

(а-в), 2-тиенил (г-е)

79a-д: R¹=H (а-в), 4-Cl (г), 4-Br (д); R²=С₆H₅ (a,г), С₆H₄NH₂SO₂ (б), 4-IС₆H₄ (в), 4-BrС₆H₄ (д)

При изучении возможности супраповерхносной {1,3}- и {1,5 }- сигматропной перегруппировки полученных продуктов было обнаружено, что при нагревании соединений (77а-е) при температуре 170-180^оС в течение 5-10 минут они претерпевают {1,5 }- сигматропную перегруппировку с высокими выходами в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1-фенилпирролидин-2,3-дионы (78а-д).

78а-д

R=H (а,г), 4-CH₃ (б,д), 4-Br (в); X=O (а-в), S (г,д).

Ацилирование 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов избытком уксусного ангидрида при комнатной температуре приводит к 1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онам (80а-ж).

80а-ж

R¹=H (а,в, г,ж), 4-CН₃О (б), 4-Br (д,е); R²=H (a,б,д), 4-Cl (в), 4-F (г), 4-Br (е), 4-CH₃COO (ж).

С целью изучения свойств 4-незамещеных 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов нами было исследовано их взаимодействие с бромом. Реакция протекает в хлороформе при комнатной температуре в течение часа с образованием 1-арил-4-бром-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (83а-г).

83а-г

R=H (а), 4-Br (б), 4-Cl (в), 4-F (г)

Соединения, молекулы которых содержат активированную метиленовую группу, при взаимодействии с солями арилдиазония образуют арилгидразоны. Взаимодействие солей арилдиазония с 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионами, являющимися СН-кислотами приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов (84а-ф). Характер и положение заместителя в ароматическом амине существенно не влияют на протекание реакции азосочетания.

84а-ф

R¹=H (а-р), 4-F (с), 4-Br (т) 4-Cl (у,ф); R²=H (a,с,у), 4-NO₂ (б), 2-Cl (в), 3-Cl (г), 4-Cl (д,ф), 4-Br(е,т), 2-CН₃(ж), 3-CН₃(з), 4-CН₃(и), 4-SO₂NH₂ (к), 2-CН₃О (л), 3-CН₃О (м), 4-CН₃О (н), 4-COOС₂Н₅ (о), 4-F (п), 4-COOН (р)

4-Арилгидразоны 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонил-пирролидин-2,3-дионов с ариламинами взаимодействуют с образованием 1-арил-3-арилимино-4-арилгидразоно-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (86а-г), данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (86а-г) в азометиновой форме.

86а-г

Ar=С₆H₅ (а-в), 4-ClС₆H₄ (г); R²=H (a,г), 4-Cl (б), 3-Cl (в); R³=H (а,в), 4-Cl (б),

4-CН₃ (г)

2.4 Реакции циклизации и рециклизации пирролидин-2,3-дионов и их 3-ариламинопроизводных под действием концентрированной серной кислоты

При кратковременном нагревании в концентрированной серной кислоте 5-арил-3-ариамино-4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов и последующей длительной выдержке смеси при комнатной температуре происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4-b]хинолин-3-онов (87а-е).

87а-д

R¹=H (а-в), CН₃ (г,д); R²=Br (a), CН₃ (б), CН₃O (в), H (г,д); Ar=Ph (а,б,г),

4-BrC₆H₄ (в,д)

При нагревании 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)-1-фенил-3-пирролин-2-она в концентрированной серной кислоте образуется 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепин (88).

3. Биологическая активность полученных соединений

Представители большинства рядов синтезированных соединений были подвергнуты испытаниям на антимикробную, анальгетическую, противовоспалительную, ноотропную активности.

Исследования анальгетической, противовоспалительной, ноотропной активности и острой токсичности проведены на кафедре фармакологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Шуклиной Н.С. под руководством профессора Колла В.Э. и профессора Юшкова В.В. Испытания на антимикробную активность осуществлены на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии доцентом Ворониной Э.В., заведующая кафедрой профессор Одегова Т.Ф.

3.1 Противомикробная активность

Всего на противомикробную активность было испытано 341 соединение, из них 153 вещества проявили выраженную противомикробную активность. Обнаружено значительное число активных соединений (табл. 1), наиболее активными являются 22л и 28з, МИК которых в отношении в отношении стафилококка и кишечной палочки составляет 3,9 мкг/мл. Оба соединения относятся к пирролин-2-онам, содержащим в положении 1 или 4 гетероцикла гетерильный заместитель. Среди других пирролин-2-онов и их 3- и 4-замещенных производных вещества с высокой противомикробной активностью не обнаружены (их максимальная активность составляет 125 мкг/мл). Таким образом, поиск веществ с высокой противомикробной актив-ностью следует вести среди 1-и 4-гетерилпроизводных пирролин-2-онов.

Таблица 1

Противомикробная активность 1-дизамещенных 5-арил-4-ацил-3-гидроксипирролин-2-онов.

3.2 Анальгетическая активность

Испытаниям на анальгетическую активность было подвергнуто 49 соединений разных рядов. При изучении анальгетической активности прослеживается четкая зависимость «структура - активность». Наиболее высокую активность проявляют 4-ацетил(4-метилсульфонил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержащие в положении 1 карбоксиметильный заместитель и атом галогена в пара-положении бензольного кольца в положении 5 гетероцикла. Наиболее высокое анальгетическое действие показал 4-ацетил-5-(4-йодфенил)-1-карбоксиметилтетрагидропиррол-2,3-дион (12в) (табл. 2).

Таблица 2

Анальгетическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

* достоверно отличается от анальгина при p ? 0,05

3.3 Противовоспалительная активность

На противовоспалительную активность испытано 57 соединений с различными заместителями в положениях 1,3,4,5 гетероцикла. Как показывают исследования, наибольшую противовоспалительную активность проявляют представители 4-незамещенных пирролин-2-онов, среди которых следует вести поиск новых противовоспалительных средств (табл.3).

Таблица 3

Противовоспалительная активность соединений 33, 34, 46, 47, 84