5. В реакции 1-замещенных 4-ароил(4-гетероил)-5-арил-3-гидрокси-3- пирролин-2-онов с гидразингидратом при кипячении в уксусной кислоте образуются 5-замещенные 4-арил-3-метил- или 3,4- диарилпирроло[3,4-c]пиразол-6-оны. Проведение реакции 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-нов с гидразингидратом при комнатной температуре и фенилгидразином приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил- 4-гетероил-1-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Аналогично протекает реакция тетрагидропиррол-2,3-дионов с тиосемикарбазидом и гидразидами кислот. Установлено, что реакция азосочетания 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с солями арилдиазония
приводит к образованию 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5- этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов. 1-Арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов взаимодействуют с гидразингидратом с образованием солей 1-арил-5- фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов и гидразина.
6. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает по карбонильной группе в 3 положении и карбонильной группе боковой цепи с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов, а с орто- фенилендиамином - 6-арил-5-метил-8-оксо-6Н-пирроло[3,4-f]1Н,7Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов.
Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил-сульфонил-3- пирролин-2-онов с орто-фенилендиамином протекает по карбонильным группам в положении 2 и 3 с образованием 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]хиноксалинов.
7. При взаимодействии 4-метилсульфонил-, 4-ароил-, 4-гетероил-1,5- диарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном образуются продукты О-алкилирования. В случае 1-фенил-5-арил-4- гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов продукты О-алкилирования 1-фенил-5-арил-4-гетероил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-оны в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 5-арил-4-[гетерил(дифенилметокси)метилен]-1- фенилпирролидин-2,3-дионы.
8. Обнаружено, что при действии серной кислоты на 5-арил-3-ариамино- 4-бензоил-1Н-3-пирролин-2-онов происходит внутримолекулярная циклизация с образованием 1-арил-(5,7)-R-9-фенилпирроло[3,4- b]хинолин-3-онов. 3-Гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(2-тиенил)- 1-фенил-3-пирролин-2-он под действием серной кислоты претерпевает рециклизацию с образованием 2,5-дигидро-4-гидрокси-2-(3- нитрофенил)-5-оксо-3-(2-тиенил)-1Н-бензоазепина.
9. Испытаниям на биологическую активность подвергнуто 294 соединения класса 3-пирролин-2-онов и их производных. В результате скрининга установлено, что испытанные вещества обладают широким спектром биологического действия. Изучена противомикробная (153 соединения), противовоспалительная (48 соединений), анальгетическая (49 соединений) и ноотропная (44 соединения) активность. У 29 соединений была определена острая токсичность. Испытания показали, что все вещества относятся к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ. 10. Среди испытанных соединений выявлены вещества, обладающие высокой противомикробной активностью - 1,5-диарил-4-гетероил-3- гидрокси-3-пирролин-2-оны, 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3- пирролин-2-оны, противовоспалительной активностью - 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, не имеющие заместителя в 4 положении, анальгетической активностью - 4-ацетил-1-карбоксиметил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, а также высокой ноотропной активностью - 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении карбоксиалкилный заместитель или его функциональные производные, а в положении 4 ацетильный или метилсульфонильный фрагмент. По результатам биологических испытаний для дальнейших исследований рекомендуется 4-ацетил-1-карбоксипентил-5-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-он, проявляющий высокую антиамнестическую активность, превосходящую активность пирацетама в меньших дозах (1/60 от ЛД50) и обладающий низкой токсичностью.
Основное содержание диссертации изложено в работах
1. Синтез и фармако-логическая активность 5-арил-4-ацетил-1-карбоксиалкилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1997. -Т.31. -№5. -С.33-36.
2. Простой трехкомпонентный синтез 4-ацил-5-фенил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Силина Т.А., Пулина Н.А., Гейн Л.Ф. [и др] // ХГС. - 1998. - №6. - С.844-845.
3. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Порсева Н.Ю. [и др] // Хим-фармац. жур. - 1998. - Т.32. - С.23-25.
4. Гейн В.Л. Синтез 2,3-диарил-4-метилсульфонилпирроло[2,3-b]-хиноксалин-2-онов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // ХГС. - 1999. - №12. - С.1692-1693.
5. Новый способ введения метилсульфонильной группы в гетероциклическую систему 3-гидрокси-3-пирролин-2-она / А.В. Катаева, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, З.А. Алиев // ЖОХ. - 1999. - Т.69. - Вып.4. - С.697-698.
6. Синтез, геометрическое и электронное строение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ариламинами / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, С.Н. Шуров // ЖОХ. - 2000. - Т.70. - Вып.10. - С.1737-1742.
7. Синтез и противомикробная активность 4-ароил-3-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-онов и их производных / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных, Э.В. Воронина // Хим-фармац. жур. - 2000. - Т.34 - №5. - С.31-33.
8. Синтез, взаимодействие с ариламинами и антибактериальная актив-ность 4-арилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3,4-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37. - №2. - С.25-28.
9. Синтез и противо-микробная активность 3-гидрокси- и 3-ариламино-5-арил-4-ацил-1-(пиридил)-3-пирролин-2-онов / Т.А. Силина, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.В. Воронина // Хим-фармац. жур. - 2003. - Т.37 - №11. - С.20-22.
10. Гейн В.Л. Трехкомпонентный синтез 3-бензоилметилен-5-арилмети-ленпиперазин-2,6-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, И.А. Шевченко // ЖОХ. - 2003. - Т.73. - Вып.4. - С. 700.
11. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло[1,5-7a]пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова, Е.А. Розова // ЖОрХ. - 2003. - Т.39. - Вып.5. - С.797-798.
12. Взаимодействие этилового эфира метилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью ароматического альдегида и ариламина / З.Г. Алиев, Л.О. Атовмян, В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн [и др] // Известия Академии наук. - 2003. - №6. - С.1343-1347.
13. Внутримолекулярная циклизация 3-ариламино-5-арил-4-бензоил-1H-3-пирролин-2-онов в пирроло[3,4-b]хинолины / В.Л. Гейн, Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, И.В. Крылова // ХГС. - 2004. - № 10. - С. 1543-1545.
14. Синтез 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата метиламмо-ния / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова, З.Г. Алиев // ХГС. - 2005. - № 2. - С.288-290.
15. Синтез и антибактериальная активность 3-гидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.В. Чиркова [и др] // Хим.-фармац.жур. - 2005. - Т.39. - №8. - С. 19-22.
16. . Синтез и противо-микробная активность 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-2,1',3'-трионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, М.А. Шептуха, Э.В. Воронина // Хим.-фармац.жур. - 2005. - Т.39. - №10. - С.30-31.
17. Гейн В.Л. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с мочевиной, гидразином, этилендиамином и орто-фенилендиамином / В.Л. Гейн, А.В. Катаева, Л.Ф. Гейн // ХГС. - 2007. - №11. - С. 1631-1636.
18. Трехкомпонентный синтез 1-замещенных 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.Д. Кузнецова [и др] // ХГС. - 2008. - №5. - С. 786-787.
19. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидроксипирролин-2-онов /В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Т.А.Силина [и др] // Хим.-фармац. журнал. 2008. - Том 42. - №5. - С. 24-26.
20. Синтез и свойства 1-замещенных 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Симпозиум по органической химии «Петербургские встречи». - С.-Петербург, 1995. - С.188-189.
21. Синтез 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // II Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. - Москва, 1995. - 14.
22. Синтез и ноотропная активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др.] // Ш Российский национальный конгресс « Человек и лекарство»: тез.докладов. - Москва, 1996. - С.16.
23. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с элек-трофильными реагентами / В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.В. Шумиловских [и др.] // Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С.25.
24. Синтезы биологически активных конденсированных гетероциклов на основе 4-ароилпирролидин-2,3-дионов/ В.Л.Гейн, Л.Ф. Гейн, И.В. Каторина [и др.] // Достижения современной фармации в медицинскую практику: материалы науч.-практ. конф. - Харьков, 1996. - С.26.
25. Гейн В.Л. Новый способ связывания и идентификации аминокислот в биологических жидкостях / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева // Научная сессия 1996 года Пермской медицинской академии: тез докладов. - Пермь, 1996. - С. 60.
26. Синтез и биологическая активность 4-ацил-5-арил-1-карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Н.Ю. Порсева [и др] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.79.
27. Синтез 1-цетил-3-гидрокси-, 1-арил-3-цетиламино-5-арил-4-ацил-3-пирролин-2-онов и 3-цетиламино-5-арил-4-ароил-2,5-дигидрофуран-2-онов / С.Г.Питиримова, А.В.Катаева, И.В. Каторина [и др] // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.92.
28. Силина Т.А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-пиридил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов/ Т.А. Силина, Л.Ф. Гейн, В.Л Гейн // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: Материалы межвузовской научно-практ. конф., посв. 60-летию ПГФА: тез.докладов. - Пермь, 1997. - С.101.
29. Синтез и свойства 5-арил-4-ацилтетрагидропиррол-2,3-дионов/ Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн [и др] // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.63.
30. Гейн В.Л. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и аминофенола. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.75-76.
31. Гейн В.Л. Синтез 1-алкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2онов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»: тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.76-77.
32. Гейн В.Л. Синтез 5-Арил-4-ацетил-1-гидроксиалкил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В. Катаева // Юбилейная межвузовская конф. «80 лет фармобразования на Урале: итоги и перспективы»:тез.докладов. - Пермь, 1998. - С.77-79.
33. Безматерных Э.Н.Взаимодействие 5-арил-4-бензоилтетрагидрофуран-2,3-дионов и 5-арил-4-бензоилтетрагидро-пиррол-2,3-дионов с дифенилдиазометаном / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Э.Н. Безматерных // Химия карбенов и родственных интермедиатов: материалы шестой международной конф. - С.-Петербург, 1998. - С.76.
34. Взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирро-лин-2онов с нуклеофильными реагентами / А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Молодежная научная школа по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург,1999. - С.59.
35. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-3-пирролин-2-онов / Э.Н. Безматерных, И.А., Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.130.
36. Реакции алкилирования и ацилирования 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2онов/ А.В. Катаева, И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.150.
37. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-1-(2-гетерил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с этилен-диамином и о-фенилендиамином / Т.А. Силина, Я.В. Никонова, Л.Ф. Гейн [и др] // Актуальные тенденции в органи-ческом синтезе на пороге новой эры: материалы II международной конференции молодых ученых - С.-Петербург, 1999. - С.176.
38. Взаимодействие 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-Н-3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами и этилендиамином / Э.Н. Безматерных, Л.Ф. Гейн, Потемкин К.Д. [и др] // «Енамины в органическом синтезе»: III уральская конференция: тез. докладов. - Пермь, 1999. - С.9.
39. Константы ионизации 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов / А.В. Катаева, Г.Б. Богданова, Ю.В. Борисова [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2000. - С.47.
40. Цыплякова Е.П. Синтез 5-ацил-4-метоксикар-бонил-6-арилпиримидино[2,3-е]тетразолов / Е.П. Цыплякова, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образо-вания: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. - Пермь, 2001. - С.61.
41. Синтез и свойства 4-бром-5-метил-5-этоксикарбонил-1-арил-3-гидроксипирролин-2-она / М.В. Чиркова, Л.Ф. Гейн, М.И. Вахрин [и др] // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образ. На Урале. - Пермь, 2001. - С.64.
42. Синтезы на основе 5-метил-5-этоксикарбонил-1-арилпирролидин-2,3-дионов / М.В. Чиркова, В.А. Михалев, Л.Ф. Гейн [и др.] // Материалы III молод. шк. конф. по органическому синтезу « Органи-ческий синтез в новом столетии». - СПб, 2002. - С.
43. Шевченко И.А. Взаимодействие 3-пирролин-2-онов с этилендиамином и орто-фенилендиамином /И.А. Шевченко, Л.Ф. Гейн, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С.41.
44. Тетрагидрофуран-2,3-дионы, полученные из эфиров замещенных пировиноградных кислот/ В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, А.В.Катаева [и др.] // II Международная конференция « Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов»: тез. докладов. - Москва, 2003. - С.60.
45. Синтез 4-ацил-3-гидрокси-1-гидроксиалкил-5-арил-3-пирролин-2-онов и их реакции с гидразином / А.В. Катаева, Н.И. Диярова, Л.И. Варкентин [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под редакцией Кривенько А.П. - Саратов, 2004. - С.127-129.
46. Синтез 5-замещенных 6,7-дифенил-3-оксо-2,3,7,8-тетрагидро-1Н,6Н-пирроло [3,4-f]-1,4-диазепинов / О.Н. Опарина, Л.И. Варкентин, И.В. Крылова [и др.] // VII Научная школа-конференция по органической химии: тез. докладов. - Екатеринбург,2004. - С.255.