33а-э 35а-д
33а-э: R1=2-CH3O (а,е), 3-CH3O (б), 3,4-(CH3O)2 (в,ж,к,н), 3-CH3O,4-OH (г,з,л,х), 4-Cl (д,т,ч); 3-NO2 (и), 4-NO2 (м,о,ф), H (п,с), 2,4-(CH3O)2 (р), 2-Cl (у,ц); 4-C2H5O (щ), 2,4-Cl2 (ш);), 3-F (э)
R2=H (а-д), 4-CH3 (е-и), 3-CH3 (к-м), 4-Cl (н); 3-CF3 (о), 4-C4H9 (п,р), 4-COOH (с-ф), 4-COOC2H5 (х-э)
35а-в: R1= H (а,в), 4-CH3O (б), R2= H (а,б), 4-CH3O (в)
Взаимодействием этилового эфира пировиноградной кислоты с различными ариламинами были получены 1-арил-3-ариламино-5-метил-5-этоксикарбонил-3-пирролин-2-оны (34а-к), при гидролизе последних образуются 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионы (36 а-д).
34а-к 36а-д
34а-к: R= 4-CH3 (а), H (б), 3-Cl (в); 4-Br (г), 4-Cl (д); 3-Br (е), 4-C4H9 (ж), 4-COOC2H5 (з), 4-COOCH3 (и), 4-COOH (к) 36а-д: R=4-CH3 (а), H (б), 4-Br (в), 4-Сl (г), 4-F (д)
Соединения (35) и (36) могут существовать в двух таутомерных формах (кетонной - А и енольной - В), при этом равновесие сдвинуто в сторону кетонной формы. Электронодонорные заместители в пара-положении бензольного кольца соединений (36) способствуют образованию енольной формы.
А В
1.10 Синтез спиросоединений, производных фурана и пиррола
При дальнейшем изучении трех компонентной реакции эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина представляло интерес заменить ароматический альдегид кетоном, содержащим карбонильную группу с высокой реакционной способностью, таким как нингидрин, изатин. При взаимодействии эквивалентных количеств метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, нингидрина и метиламина образуется 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2,5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олат метиламмония (37).
Для подтверждения структуры спиросоединения 37 было проведено рентгеноструктурное исследование его кристаллов (рис. 2). Кристаллы соли C14H8NO6. CH3NH2 принадлежат к моноклинной сингонии. Установлено, что кристаллы соединения 37 построены из анионов 4-ацетил-2,1',3'-триоксо-спиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]-3-олата и катионов метиламмония.
Рис. 2. Структура аниона соединения 37.
При обработке соли метиламмония 37 хлороводородной кислотой был выделен 4-ацетил-2,1',3'-триоксоспиро[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан] (38а).
Спиросоединения, производные фурана, содержащие в положении 5 остаток нингидрина образуются по известной методике. Однако, в данной публикации описан синтез только на основе метилового эфира ацетил- и бензоилпировиноградной кислот. Для выяснения влияния характера заместителя в эфире ацилпировиноградной кислоты на протекание данной реакции нами была изучена реакция серии эфиров ароилпировиноградной кислот. Взаимодействие метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с нингидрином приводит к 4-ацил-3-гидроксиспиро-[2.5-дигидрофуран-5,2'-индан]- 2,1',3'-трионам (38а-п).
38а-п
R=CH3 (а), С6H5 (б), 4-FС6H4 (в), 4-ClС6H4 (г), 4-CH3С6H4 (д), 3-NO2С6H4 (е), 4-CH3OС6H4 (ж), С6H5CH=CH (з), 4-NO2С6H4 (и), 3-CH3OС6H4 (к), 2-фурил (л), 4-BrС6H4 (м), 3-BrС6H4 (н), 2-тиенил (о), 2,4,6,-(CH3)3С6H2 (п)
При нагревании метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, алифатического амина (метиламина, триптамина) и изатина образуются
1-замещенные 4-ацетил-3-гидроксиспиро-[2,5-дигидропиррол-5,3'-индол]-2,2'-дионы (39 а,б).
39 а,б
R=CH3 (a), CH2CH2индол-3-ил (б)
При взаимодействии метилового эфира 3-метоксибензоилпировино-градной кислоты и изатина в присутствии тетраметилгуанидина образуется спиросоединение - аддукт 3-гидрокси-4-(3-метоксибензоил)- спиро[2.5-дигидрофуран-5,3'-индол]- 2,2'-диона с тетраметилгуанидином (ТМG) (40).
40
Ar=3-CH3OC6H4
Все 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны дают положительную реакцию с хлоридом железа (III) на енольный гидроксил, что наряду с данными спектров свидетельствует о существовании их в енольной форме.
2. Свойства замещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов
2.1 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами
4,5-Дизамещенные 3-гидрокси-3-пирролин-2-оны содержат несколько реакционных центров. С целью изучения их химических свойств была исследована реакция различных пирролин-2-онов, содержащих в положении 1 атом водорода, алкильный, карбоксиалкильный или гетерильный заместитель с ароматическими аминами. Было установлено, что при кипячении 1,4-дизамещенных 5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами реакция протекает по положению 3 гетероцикла с образова-нием соответствующих 3-ариламинопроизводных 3-пирролин-2-онов.
41-45,48
R=H (41), ArCO (42,43), HetCO (44,45), CH3SO2 (48)
41а-н: R1=H (а,б,в,г), 4-Br (д,е,ж,з,и), 4-NO2 (к,л), 4-CH3O (м,н); R 2= H (а,д,к,м), 4-Br (б,е,н), 4-CH3 (в,ж), 2-CH3 (г,з), 4-CH3О (и,л); R3=H
42а-г: R1 =4-F (а), 3-пиридил (б), 4-CH3O (в), 3-CH3О (г); R2=4-CH3 (а-г);
R3=CH3
43а-ф: R 1 = Н (а,в,е-и,н,о,р,с,у,ф-ц), 4-Br (б,г,л,п,т), 4-F (д,м), 4-СН3О (к)
R2 = H (а-в), 4-CH3 (г-к), 3-CH3 (к-о), 2-CH3 (п-с), 4-CH3О (т), 4-C2H5О (у,ф),
R3 = AlkCOOH
44а-з: R 1=С6Н5 (а-е), CH3 (ж), 4-ClС6Н4 (з); R 2=Н (а-ж), 4-NO2 (з); R 3=2-пиридил (а-е,з), 2-тиазолил (ж); R 4=4-CH3 (а), Н (б,ж), 2-CH3(в), 4-Br (г), 4-C2H5О (д), 4-CH3O (е), 4-NO2 (з); R3=Het
45а-о: R=фураноил (а-ж), R=тиеноил (з-о); R2 = H (а,з), 4-CH3 (б,о), 4-CH3O (в,н), 2-CH3O (г,и), 4-Br (д), 2-CH3 (е,к), 3-CH3 (ж,л), 4-Cl (м); R3=C6H5
48а-и: R1=Н (а-д,ж,з), 4-CH3O (е), 4-Br (з); R2=4-CH3O (а,д-ж), 4-СН3 (б,з,и), 4-C2H5O (в), 3-CH3O (г), 4-Br (з); R3=Н(а-г,е), 4-Cl (д), 4-F (ж), 4-Br (з), 4-OН (и)
1,5-Диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы (35 а,б) и 1-фенил-5-метил-5-этоксикарбонил-3- пирролин-2-она (36 б) также взаимодействуют с ароматическими аминами с образованием 3-ариламинопроизводных.
35, 36 46,47
46 а,б: R=H; R1= C6H5 (а), 4-CH3OC6H4 (б); R2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б)
47а-н: R=CH3; R1=COOC2H5; R2= 4-СООН, 3-НО (а), 5-СООН, 4-НО (б), 4-Cl (в), 4-NO2 (г); 4-Br (д), 3-СООН (е), 4-СООН (ж), 4-СОNН2 (з), 2-СОNН2 (и), 4-SO2NH2 (к), 3-CF3(л), 3-CH3O (м), 3-NO2 (н)
На образование аминопроизводных оказывает влияние характер заместителя в исходном гетероцикле и ароматическом амине. Замещение енольной гидроксильной группы протекает легче, если в пара-положении арильного заместителя в положении 5 гетероцикла находится электроноакцепторный заместитель, а в молекуле амина электронодонорный заместитель. Электроноакцепторные заместители в орто- и пара-положении ариламина затрудняют течение реакции. В частности, при проведении реакции 3-пирролин-2-она с о-нитро- и п-нитроанилином было выделено исходное соединение. Введение метилсульфонильной группы в положение 4 гетероцикла затрудняет реакцию, поэтому взаимодействие 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с активными ариламинами, содержащими электронодонорные заместители (п-толуидин, п-анизидин, п-фенетедин, м-анизидин) протекает в течение более длительного времени.
Следует отметить, что пирролидин-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 4 гетероцикла, легче реагируют с ароматическими аминами, чем 4-ароилпроизводные. По-видимому, это объясняется преимущественным существованием 4-незамещенных соединений в кетонной форме, а также стерической доступностью карбонильной группы в положении 3 гетероцикла.
При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов в реакциях с ароматическими аминами атака нуклеофильного реагента направлена на карбонильную группу ацетильного фрагмента, более реакционноспособную, чем бензоильная вследствие отсутствия сопряжения с ароматическим кольцом. В качестве единственного продукта получены 1-замещенных 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетра-гидропиррол-2,3-дионов.
49а-н
49а-н: R 1= H (а,г,к-н), 4-Br (б,в,д,ж,з,и), 4-NO2 (е); R 2= H (а,б), CH2CH2COOH (в), CH2CH2OH (г,е,и), CH2CONH2 (д), CH2COOC2 H5 (ж), CH2COOH (з,н), (CH2)5COOH (к,л), (CH2)3COOH (м); R 3=4-Br (а), 4-CH3 (б,л,м), 4-CH3O (в-и,н), H (к)
Для доказательства структуры соединений (49а-н) нами было проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения 49л, полученного медленной кристаллизацией из спиртового раствора. Строение молекулы изображено на рисунке 3.
Рис.3. Строение молекулы 1-(5-карбоксипентил)-4-(1-п-метилфениламино)-этилиден-5-фенилтетрагидропиррол-2,3-дион (49л).
При взаимодействии 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами на первой стадии образуются соли.
50,51*,52
R=PhCO (50); CH3SO2 (51); HetCO (52)
50а,б: R1=4-Br (а); 4-CH3O (б); R2=H
51*а,б: R1=R2=H; амин=NH2C6H13 (а); NH2(CH2)5COOH (б);
52а-и: R1=4-(CH3)2CH (a), H (б,в,е-ж), 4-Cl (г), 3-NO2 (д), 4-F (з), 4-Br(и);
R2=C6H5 (а,г,д,з,и), 4-CH3C6H4 (б), 2-тиазолил (в,е), 3-CH3C6H4 (ж);
HetСО=фураноил (а-д), тиеноил (е-и).
Установлено, что при нагревании соответствующих солей 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (52) и бутиламина на металлической бане при температуре 170-200оС происходит образование 1,5-диарил-3-бутиламино-4-гетероил-3-пирролин-2-онов (53а-ж).
53а-ж
R1=H (а,г,ж), 4-Cl (б), 3-NO2(в), 4-F (д), 4-Br (е); R2=H (б,в,д-ж), 4-CH3 (б), 2-тиазолил (а,г); X=O (а-в), S (г-ж).
Полученные соединения в отличие от исходных солей не дают вишневое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа III, что подтверждает образование 3-ариламинопроизводных, которые в соответствии с данными спектров существуют в енаминной форме.
2.2 Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами
Известно, что взаимодействие пирролидин-2-онов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, орто-фенилендиамин, этилендиамин, может приводить к образованию различных конденсиро-ванных гетероциклических систем. Для исследований были взяты пирролин-2-оны с различными заместителями в положениях 1,4,5 гетероцикла. 4-Ароил и 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, содержащие в 1 положении алкильные заместители, гетерильные, остатки аминокислот и атом водорода взаимодействуют гидразином при кипячении в уксусной кислоте с образованием 3,4, 5-тризамещенных пирроло[3,4-c]пиразол-6-онов (54а-ю).
54, 55
54(а-ю): R1=C6H5 (а-г,к,л,о,п), СН3 (д,е,з,и,м,н,т,ф), 4-CH3ОC6H4 (ж,ш),
4-NO2C6H4 (р), 4-ClC6H4 (с,у,э,ю), 4-BrC6H4 (х,ц,щ);
R2= H (а,д,к-м,т,ф,ю), 4-CH3О (б,х), 4-NO2 (в,у), 4-Br (г, ц-ш), 3-CH3О, 4-ОН (е) 2,4-(CH3О)2 (ж), 4-C2H5О (з), 2,4-Cl2 (и), 4-Cl (н,о,р,щ,э), 2-Cl (п), 4-F (с),
R3= Н (а-д), СН3 (е,ж), С3Н7 (з,и), СН2СООН (п), (СН2)3СООН (л,о), (СН2)5СООН (к,м,н,р,с), 2-пиридил (т,у,х-ю), 2-тиазолил (ф)
55(а-ж): R1= фурил (а,г,е,ж), тиенил(б,в,д); R2=H (а,б,д-е), 3-NO2 (в,ж),
2,4-Cl (г); R3=C6H5 (а,б,ж), H (в-е)
На основании имеющихся литературных данных можно предположить, что, по-видимому, на первой стадии реакции образуется соответствующий гидразон, который затем циклизуется в конденсированную систему пирроло[3,4-c]пиразола.
При проведении реакции в диоксане при комнатной температуре были выделены 3-гидразоны 5-арил-4-гетероил-1-фенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (56а,б), существующие преимущественно в гидразонной форме, которая, возможно, стабилизируется за счет возникновения внутримолекулярной водородной связи.
56а,б
R1=4-(CH3)2CH (a), H (б); X= S (а), O (б).
При взаимодействии 1-арил-5-фенил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3- пирролин-2-онов с 50% гидразингидратом в диоксане с хорошим выходом образуются соли (57а,б), что, по-видимому, объясняется кислыми свойствами енольного гидроксила в положении 3 гетероцикла.
57а,б
R=C6H5 (a), 4-OHC6H4 (б)
Получить 3-гидразоны 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с использованием 98% гидразингидрата при длительном кипячении в ледяной уксусной кислоте не удалось. Взаимодействие 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов с гидразином и фенил-гидразином приводит к образованию 3-гидразонов и 3-фенилгидразонов 1-арил-5-метил-5-этоксикарбонилпирролидин-2,3-дионов (58а-г, 59а-г).
58а-г, 59а-г
R1=H (58а, 59а), 4-F (58б, 59б), 4-Br (58в, 59в) 4-Cl (58г, 59г); R2=H (58а-г), C6H5 (59а-г).
Как известно тетрагидропиррол-2,3-дионы при взаимодействии с этилендиамином образуют N,N'-ди-(4-ароил-1,5-дифенил-2,5-дигидропиррол-2-он-3-ил)-этилендиамины, которые в более жестких условиях циклизуются в конденсированную систему пирроло[3,4-f]диазепина
Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов с этилендиамином протекает аналогично с образованием 5-метил- и 5-фенил-8-оксо-6-фенил-6Н- пирроло[3,4-f]1Н,7Н-2,3-дигидро-1,4-диазепинов (60а,б)..
60 а,б
R=СH3 (а), C6H5 (б);
В случае гетерильного заместителя в положении 1 реакция протекает в более жестких условиях и с низким выходом. Взаимодействие 4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов (32ж,т) с этилендиамином в соотношении реагентов 1:1 или 1:2 приводит к образованию двойной соли этилендиамина и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она (62а,б). При проведении реакции в более жестких условиях, а именно при кипячении реагентов, выходы продуктов (62а,б) снижаются..