Помимо недостаточной эффективности, существенной проблемой психофармакотерапии обострения шизофрении является частое возникновение ПЭ [Blair D.T.,Dauner A., 1992; Boyda H.N. et al., 2013; Rummel-Kluge C. et al., 2012; Alvir J.M. et al., 1993; Boyda H.N. et al., 2013]. В связи с этим оценка клинической значимости влияния концентрации АП на выраженность ПЭ является важным в практическом отношении вопросом, так как открывает перспективы для индивидуализации терапии обострения шизофрении в контексте улучшения безопасности и переносимости. В рамках нашей работы анализ влияния концентрации АП на выраженность ПЭ проводился как по клиническим признакам (шкала UKU), так и по некоторым лабораторным показателям (уровням глюкозы, пролактина и ДГЭА в крови). Для проведения этого анализа была выделена подгруппа пациентов, у которых хотя бы в одной из проб была обнаружена повышенная относительно оптимального терапевтического диапазона концентрация АП в плазме крови. В эту группу вошло 14 пациентов (34 %). Статистическая обработка результатов по шкале UKU показала, что при повышенной концентрации АП у пациентов достоверно чаще возникали только гиперкинезия и акатизия (p<0,05), что соотносится с данными литературы [Shen W.W., 1981;Van Putten T. et al., 1991]. Отсутствие связи повышенной концентрации АП с такими дозозависимыми ПЭ как ригидность, тремор и другие ЭПС, мы рассматриваем как результат профилактического назначения большинству пациентов (83 %) холинолитических препаратов (в первую очередь тригексифенидила). Кроме того, часть ПЭ могла быть связана с сопутствующей терапией, которую получали пациенты, что в некоторой степени способно было повлиять на полученные результаты.
Далее была проведена оценка лабораторных показателей. В общей группе пациентов было отмечено повышение уровня глюкозы в крови в 17 % случаев, при этом связи с повышенной концентрацией АП обнаружено не было. Это результат соответствует литературным данным [Czerwensky F. et al., 2013] и описанным ПЭ тех препаратов, которые получали данные пациенты. Следующим изученным лабораторным показателем был уровень ДГЭА. Данный показатель был повышен у 9 пациентов (22 %), пониженного уровня отмечено не было. Влияния особенностей концентрации АП на уровень ДГЭА обнаружено не было. При этом повышенный уровень ДГЭА оказал некоторое влияние на терапевтический ответ, отразившись в худшей реакции симптомов возбуждения на проводимое лечение. Данный результат в некоторой степени согласуется с теоретическими предпосылками, так как на животных было показано, что повышенный уровень ДГЭА может приводить к усилению агрессивности [Watson R., 2011]. Клиническая значимость влияния уровня ДГЭА на терапевтическую динамику при обострении шизофрении требует дальнейшего исследования вне рамок нашей работы.
Стоит отдельно остановиться на подробном обсуждении проблемы гиперпролактинемии, так как данное отклонение было выявлено у большинства обследованных пациентов (66%). Важно отметить, что зачастую повышение уровня пролактина остаётся незамеченным врачами [Sernyak M.J. et al., 2005], так как во многих случаях не сопровождается очевидными для этого состояния симптомами. Например, в нашем исследовании галактореи и гинекомастии не было обнаружено ни у одного из пациентов с повышенным уровнем пролактина. В то же время, гиперпролактинемия может вызвать сексуальные расстройства (как у мужчин, так и у женщин), аменорею и гипоменорею, остеопороз, онкологические заболевания молочных желёз [Мельниченко Г.А. и соавт., 2007]. Касательно области психического здоровья, имеются сведения о связи гиперпролактинемии с депрессивным синдромом, тревогой, а также, что существенно для обследованной в нашем исследовании группе, с психотическими состояниями [Мельниченко Г.А. и соавт., 2007; Kinon B.J.et al., 2003]. В отношении текущего обострения шизофрении, теоретически это может приводить к персистированию имеющегося психоза и возникновению постпсихотической депрессии [Шумская К.Н., 1999]. В нашем исследовании было обнаружено более частое возникновение выраженных депрессивных симптомов (оценка 4 и выше по пункту G6 «Депрессия» по шкале PANSS) в группе со значительным (в 3 раза и более) повышением уровня пролактина- 28 % против 14 % в группе с меньшим уровнем этого гормона. Кроме того, уровень пролактина был статистически достоверно выше (p<0,05) в группе повышенной концентрации АП, что соответствует литературным данным. Этот результат свидетельствует в пользу того, что оптимизация схемы терапии с использованием данных ТЛМ может привести к меньшей частоте возникновения клинически значимой гиперпролактинемии.
Таким образом, в нашем исследовании было обнаружено, что при повышенной концентрации АП чаще возникают такие ПЭ антипсихотической терапии, как акатизия, гиперкинезии и гиперпролактинемия.
Вышеизложенные результаты исследования, демонстрирующие существенное влияние уровня АП в плазме крови на качество раннего терапевтического ответа, приобретают большую значимость при принятии во внимание широкой индивидуальной вариабельности концентрации АП. Так, в обследованной нами группе уровень АП в плазме крови в 66 % случаев отклонялся от оптимального, несмотря на назначение рекомендованных по инструкции дозировок препаратов. Полученные результаты соответствуют литературным данным [ Preskorn S.H. et al., 1993; Preskorn S. H., 2008; Bachmann C.J. et al., 2008; Molden E. et al., 2006]. Эта ситуация связана с индивидуальными особенностями пациентов, которые могут оказать своё влияние на различных этапах фармакокинетического взаимодействия организма и лекарственного препарата. Во-первых, это этап всасывания, в котором важную роль могут сыграть отклонения в функционировании ферментных систем, характер питания, заболевания ЖКТ, сопутствующая терапия и др. [Ших Е. В., 2007; Brune K., 1985; Bailey D.G. et al., 2013; Остроумова О. Д. и соавт., 2003]. Во-вторых, важным аспектом является распределение препарата. Здесь так же возможна значительная индивидуальная вариабельность, например, за счёт различий в активности Р-гликопротеина, осуществляющего транспорт различных молекул, в том числе некоторых лекарственных препаратов, через гематоэнцефалический барьер [Schinkel A.H.,1999]. Третьим этапом является метаболизм препарата различными ферментными системами, в основном находящимися в печени [Cavallari L.H.et al., 2011; Streetman D.S. et al., 2000]. В отношении многих АП важными ферментами метаболизма являются цитохромы системы Р450 [Brшsen K., 1996; Dahl M.L., Sjцqvist F., 2000; Linnet K., Wiborg O., 1996], активность которых, в свою очередь зависит от многих факторов, индивидуальных для каждого фермента [Agundez J.A., 1995,2004; Arranz M.J., Kapur S., 2008; Bondolfi G., 2005; Chainuvati S., 2003; Derenne J.L., Baldessarini R.J., 2005; Gurley B.J. et al., 2005; Hiemke C., Pfuhlmann B., 2012; Jaquenoud S. E. et al., 2006; Zullino D.F. et al., 2002; Jaquenoud S. E. et al., 2006; Zhou S.F. et al., 2010]. На последнем фармакокинетическом этапе - экскреции препарата - такие состояния как печеночная или почечная недостаточность могут оказать существенное влияния на конечную концентрацию препарата в плазме крови [Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., 2002]. Суммируя вышеизложенную информацию можно констатировать тот факт, что на каждом из описанных этапов могут произойти значительные отклонения от некого среднего, «нормального» процесса взаимодействия организма и препарата, с учётом которого рассчитываются рекомендуемые в инструкции дозы. Решением данной проблемы может стать индивидуализация подбора дозы АП с использованием результатов ТЛМ.
Таким образом, поэтапная структура работы позволила создать релевантную как поставленным целям, так и потребностям рутинной практики модель исследования, на которой было продемонстрировано существенное влияние особенностей концентрации АП в плазме крови на ранний терапевтический ответ у больных с обострением приступообразно-прогредиентной шизофрении, что свидетельствует в пользу применения ТЛМ для индивидуализации психофармакотерапии данного состояния.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты диссертационного исследования по теме «Роль терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков в индивидуализации терапии обострения приступообразно-прогредиентной шизофрении» позволили сформулировать следующие выводы:
1. Результаты первого этапа исследования продемонстрировали, что существует потребность в дополнительных способах индивидуализации лечения в период раннего терапевтического ответа при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении. В пользу этого свидетельствуют массивные лекарственные схемы, где увеличивается опасность неконтролируемых фармакокинетических взаимодействий между препаратами, и частая смена терапии в начале лечения.
2. Результаты второго этапа показали, что у подавляющего большинства пациентов эффективность раннего терапевтического ответа при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении недостаточна. При этом наиболее значимыми в отношении прогноза оказались характеристики основного заболевания: особенности течения и психопатологическая картина обострения, тогда как другие факторы (возраст, пол, длительность заболевания, возраст манифестации, особенности психофармакотерапии) не оказали значительного влияния.
3. Результаты третьего этапа исследования позволяют сделать вывод о том, что качество раннего терапевтического ответа при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении зависит от концентрации антипсихотиков:
3.1 Эффективность терапии выше у пациентов с оптимальной (в рамках терапевтического диапазона) концентрацией антипсихотиков, чем у пациентов с отклонениями концентрации.
3.2 Наибольшие отличия в динамике состояния в пользу пациентов с оптимальной концентрацией отмечаются в отношении негативных симптомов, наименьшие - в отношении позитивных.
3.3 Оптимальная концентрация антипсихотиков в плазме крови обеспечивает более широкий терапевтический спектр эффективности, проводя к содружественной динамике всех групп психопатологических симптомов, тогда как при отклонениях концентрации этого не отмечается.
3.4 Концентрация антипсихотиков оказывает самостоятельное влияние на качество раннего терапевтического ответа, не перекрывающееся влиянием особенностей психопатологической картины заболевания.
4. Повышенная концентрация антипсихотиков не только сопровождается большей выраженностью побочных эффектов, но и негативно сказывается на результатах лечения. Во всяком случае отчасти эти два факта взаимосвязаны, так как побочные эффекты, чаще наблюдаемые при превышении оптимального уровня концентрации антипсихотиков, непосредственно способствуют персистированию некоторых психопатологических симптомов.
5. Применение антипсихотиков в рекомендованных по инструкции дозах не предотвращает отклонения концентрации препарата в плазме крови от оптимального терапевтического диапазона. Высокая индивидуальная вариабельность фармакокинетики приводит к тому, что у большинства пациентов отмечаются отклонения концентрации. При этом опора только на клиническую картину состояния не позволяет предотвратить возникновения этой ситуации.
6. Применение терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков с целью индивидуального подбора дозировок на раннем этапе терапии обострения шизофрении может способствовать повышению эффективности и безопасности проводимого лечения. В первую очередь этот метод может быть полезен для пациентов, не отвечающих в достаточной мере на проводимое лечение и испытывающих выраженных дозозависимые побочные эффекты. Терапевтический лекарственный мониторинг может быть рекомендован как один из наиболее приемлемых способов индивидуализации антипсихотической фармакотерапии в повседневной клинической практике.
Практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы
Рекомендации по практическому применению ТЛМ АП для индивидуализации лечения обострения приступообразно-прогредиентной шизофрении подробно изложены в тексте диссертации. Основными показаниями для данной методики являются недостаточная эффективность терапии, выраженные дозозависимые ПЭ, проверка комплаентности и добавление сопутствующей терапии, способной значимо повлиять на концентрацию АП в плазме крови. В случае, если результат исследования показал отклонение концентрации, рекомендуется произвести соответствующую корректировку дозы АП и через 7-10 дней контрольный ТЛМ. Перспективным для дальнейшего исследования представляется изучение вопроса влияния концентрации АП на последующие этапы терапевтического ответа (становление ремиссии, ремиссия), в том числе при различных формах шизофрении (непрерывной, детской и др.), а также при других состояниях, требующих антипсихотической терапии (биполярное расстройство с психотической симптоматикой, шизоаффективный психоз и др.).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Потанин, С.С. Возможные подходы к индивидуализации антипсихотической терапии при шизофрении / С.С. Потанин, Д.С. Бурминский, М.А. Морозова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.2013. № 10. С. 80-87.
2. Потанин, С.С. Теория и практика терапии обострения шизофрении (ретроспективное исследование) / С.С. Потанин, Д.С. Бурминский, М.А. Морозова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2014. № 5. С. 17-21.
3. Потанин, С.С. Перспективы применения терапевтического лекарственного мониторинга для оптимизации антипсихотической терапии / С.С. Потанин, М.А. Морозова // Психиатрия. 2014.№3. С. 55.
4. Потанин, С.С. Использование терапевтического лекарственного мониторинга и анализа активности цитохромов P450 в качестве объективных критериев персонализации антипсихотической терапии / С.С. Потанин, Д.С. Бурминский, Е. В. Бондаренко, М.А. Морозова // В сб. Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность? - Санкт-Петербург, 2014. С. 51-52.
5. Потанин, С.С. Использование терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) при лечении обострений шизофрении в рутинной клинической практике / С.С. Потанин, И.И. Мирошниченко, Д.С. Бурминский, Е. В. Бондаренко, А.И. Платова, М.А. Морозова // В сб. Трансляционная медицина - инновационный путь развития современной психиатрии.- Самара, 2014. С. 164 - 165.
6. Потанин, С.С. Взаимосвязь концентрации антипсихотиков в плазме крови и эффективности терапии обострения шизофрении на раннем этапе лечения / С.С. Потанин, Д.С. Бурминский, М.А. Морозова, А.И. Платова, Н.В. Баймеева, И.И. Мирошниченко // В сб. XII Всероссийская школа молодых психиатров.- Суздаль, 2015. С. 272-275.
7. Potanin, S.S. TDM in routine psychiatric practice / S.S. Potanin, I.I. Miroshnichenko, D.S. Burminsky, E.V. Bondarenko, A.I. Platova, M.A. Morozova // В сб. EuroMedica, Hannover, 2014. С. 128-129.