РОЛЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА АНТИПСИХОТИКОВ В ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЯ ПРИСТУПООБРАЗНО-ПРОГРЕДИЕНТНОЙ ШИЗОФРЕНИИ
Специальность: 14.01.06 -Психиатрия (медицинские науки)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Потанин Сергей Сергеевич
Москва 2015
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научный центр психического здоровья»
Научный руководитель: доктор медицинских наук Морозова Маргарита Алексеевна
Научный консультант: доктор медицинских наук Мирошниченко Игорь Иванович
Официальные оппоненты:
Данилов Дмитрий Сергеевич, доктор медицинских наук, Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, заведующий третьим общепсихиатрическим отделением
Цукарзи Эдуард Эдуардович, кандидат медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им В.П. Сербского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения нелекарственных методов лечения с блоком интенсивной терапии
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева»
Защита состоится « » декабря 2015 г. в 11:00 на заседании диссертационного совета Д 001.028.01 в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научный центр психического здоровья» по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, дом 34
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр психического здоровья» http://www.ncpz.ru Автореферат разослан _____ октября 2015
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук Никифорова Ирина Юрьевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Проблема недостаточно эффективного лекарственного ответа при терапии обострения шизофрении является одной из ведущих для современной психиатрии. По различным данным, до 40 % пациентов, несмотря на проводимое лечение, не достигают достаточного качества ремиссии [Conley R.R., Buchanan R.W., 1997; Kahn R.S. et al., 2008; Lieberman J.A. et al., 2005; Jauhar S. et al., 2012]. С этой проблемой в значительной степени перекликается вопрос сложности эмпирического подбора терапии. Нередко на то, чтобы найти подходящий именно данному пациенту препарат и его дозировку, уходит несколько месяцев стационарного лечения. Такая ситуация приводит как к значительному экономическому ущербу [Любов Е. Б. и соавт., 2012], так и к негативным последствиям для пациентов, связанных с нанесением вреда здоровью во время неэффективных курсов терапии, возможным развитием госпитализма, негативным психологическим эффектам, связанным с длительным пребыванием в условиях острого отделения психиатрического стационара [Путятин Г.Г., 2008]. В настоящее время психиатрам приходиться подбирать психофармакотерапию эмпирическим путём [Дмитриева Т.Б., 2009; Мосолов С. Н., 2004.; Buchanan R.W. et al., 2010; Correll C.U., 2011; Edlinger M. et al., 2009; Hamann J. et al., 2004; Mendel R. et al., 2010; Weinmann S. et al., 2008], так как лабораторных или инструментальных методов, помогающих в выборе схемы терапии, в рутинной практике не используется. При этом, зачастую врачи-практики сталкиваются с ситуацией, когда назначение рекомендованных доз одного и того же антипсихотического препарата у схожих по клинической картине заболевания пациентов может приводить к различным результатам лечения. Важно отметить, что лекарственный ответ является сложной конструкцией, включающей в себя элементы, связанные как с биологическими (трансформация препарата в организме, преодоление препаратом гематоэнцефалического барьера, состояние рецепторной и медиаторных систем мозга больного), так и с психологическими аспектами (надёжность комплаентности, отношение к терапии, отношение к заболеванию, качество терапевтического альянса, индивидуальная социальная ситуация). Окончательных ответов на вопросы, почему в какой-то момент времени у определённых пациентов со сходной симптоматикой и историей заболевания один и тот же препарат может приводить или не приводить к достаточной редукции психотических симптомов, на данный момент нет. Можно допустить, что в значительной степени недостаточный эффект терапии связан с особенностями фармакодинамики (состоянием рецепторов у конкретного пациента, их изменениями под действием предыдущей лекарственной терапии и др.) [Conley R.R., Buchanan R.W., 1997; Nnadi C.U., Malhotra A.K., 2007]. Тем не менее, анализ данных литературы свидетельствует в пользу того, что и особенности фармакокинетики могут оказывать значительное влияние на клинический эффект антипсихотиков (АП) [Потанин С.С., 2013; Hiemke C. et al., 2011; Mauri M.C. et al., 2007]. Существует несколько предпосылок, позволяющих предположить клиническую значимость взаимоотношения эффективности терапии обострения шизофрении и концентрации антипсихотиков в плазме крови. Во-первых, сведения о том, что степень блокады допаминовых рецепторов второго типа, влияющая на эффективность терапии АП при обострении шизофрении [Kapur S. et al.,2000; Lodge D.J., Grace A.A., 2007; Yilmaz Z. et al., 2012], коррелирует с концентрацией АП в плазме крови в большей степени, чем с дозой (Hiemke C. et al. [143]). Имеются также и клинические исследования, подтверждающие влияние концентрации АП на клинический ответ [Dahl S.G., 1982; Hasegawa M. et al., 1993; Midha K.K. et al., 1993; Mьller M.J. et al., 2007; Olesen O.V., 1998; Olesen O.V., Linnet K., 1999], хотя окончательной ясности в этом вопросе ещё нет, так как часть работ показала отрицательный результат [DeVane C.L., Nemeroff C.B., 2001; Fellows L. et al., 2003; Lostia A.M. et al., 2009; Panagiotidis G. et al., 2007; Seto K. et al., 2011]. Во-вторых, существуют данные о широкой вариабельности концентраций АП в плазме крови при сравнимых дозах у различных пациентов [Bachmann C.J.et al., 2008; Dahl S.G., Hals P.A., 1987; Molden E. et al., 1982; Preskorn S.H. et al., 1993; Preskorn S. H., 2008]. В дополнение к этим соображениям можно также отметить проблему комплаентности пациентов с обострением шизофрении [Данилов Д.С., 2011; Мосолов С. Н., 2012; Незнанов Н.Г, Вид В.Д., 2004; Stephenson J.J. et al., 2012; Thieda P. et al., 2003]. При отсутствии объективных данных о концентрации АП в плазме крови в сочетании с недостаточной эффективностью терапии, сложно быть уверенным в том, что пациент на самом деле получает адекватное лечение. Не менее важной проблемой терапии обострения шизофрении являются побочные эффекты (ПЭ) проводимого лечения [Arana G.W., 2000; Shirzadi A.A., 2006; Ghaemi S.N., 2009]. В отношении многих из них доказана связь с концентрацией АП - так называемые дозозависимые ПЭ. К ним относятся в том числе экстрапирамидная симптоматика (ЭПС) [Van Putten T. et al., 1991], гиперпролактинемия [Volavka J. et al., 2004] и избыточная седация [Arana G.W., 2000]. При этом, учитывая широкую вариабельность концентрации АП, у части пациентов появление выраженных дозозависимых ПЭ может быть связано с повышенной относительно оптимального терапевтического диапазона концентрацией препаратов в плазме крови.
Одним из возможных способов оптимизации терапии в этой ситуации может стать терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ), который используется для индивидуального подбора дозы в различных областях медицины, например, в эпилептологии [Соколов А.В., 2002], где в том числе измеряется концентрация препаратов, используемых и при лечении психических заболеваний (вальпроевая кислота, ламотриджин и др.). В психиатрии ТЛМ является рутинным методом оптимизации дозы карбоната лития [Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н., 1988; Licht R.W., 2012]. В некоторых странах ТЛМ используется и в отношении других психотропных препаратов, в том числе АП [Baumann P. et al., 2004; Hiemke C.et al., 2011]. Таким образом, вопрос взаимосвязи концентрации АП в плазме крови и лекарственного ответа в плане эффективности и выраженности ПЭ при терапии обострения шизофрении представляется актуальным в связи с перспективой применения ТЛМ АП для индивидуализации лечения этого состояния.
Степень разработанности темы исследования. Исследования связи лекарственного ответа с концентрацией АП в отечественной литературе практически не представлены. Существует значительное количество работ относительно методик определения концентраций АП вне связи с оценкой клинического ответа [Булатов Р.М., 2012; Калёкин Р. А., 2012; Купчиков В. В., 2003; Лазарян Д.С., 2013; Лукьянчиков П. Ю., 2004; Мелентьев А.Б. и Лаврентьева А. В., 2010; Писарев В.В., 2013; Раменская Г.В., 2006; Ремезова И.П., 2010,2014; Скорнякова А. Б., 2008]. Кроме того, в исследованиях Курылева А.А., 2012 и Филимоновой А.А., 2009, была прослежена связь между активностью системы цитохромов P450 и выраженностью ПЭ проводимой терапии, но непосредственного измерения концентраций АП в данных работах не проводилось. В зарубежной литературе подобные исследования представлены относительно широко [Baumann P. et al., 2004; Dahl S.G., 1982; Hasegawa M., 1993; Midha K.K. et al., 1993; Mьller M.J. et al., 2007; Olesen O.V. et al., 1998; Olesen O.V., Linnet K., 1999], разработаны клинические рекомендации по применению ТЛМ АП в психиатрической практике с дифференцированным подходом [Hiemke C. et al., 2011]. В то же время стоит отметить, что данные рекомендации в большинстве своём основаны на данных клинических исследований, в которых производился искусственный отбор пациентов, ограничивалась сопутствующая терапия и изучался один конкретный препарат. Работ, касающихся рутинной практики, немного и трансполяция их результатов на российскую действительность невозможна в связи со значительным отличиями в паттернах назначения АП [Потанин С.С. и соавт., 2014].
Цель исследования: Определить клиническую значимость влияния концентрации АП на качество раннего терапевтического ответа у пациентов с обострением приступообразно-прогредиентной шизофрении.
Задачи исследования:
1. Изучить основные паттерны назначения антипсихотиков при лечении обострения шизофрении в рутинной клинической практике для формирования модели исследования.
2. Выявить клинико-психопатологические факторы, наиболее значимые в отношении прогноза раннего терапевтического ответа при обострении шизофрении, с целью их учета при анализе влияния концентрации антипсихотиков.
3. Оценить степень вариабельности концентрации антипсихотиков в плазме крови больных при применении препаратов в рекомендованных инструкцией дозах. антипсихотик шизофрения терапия обострение
4. Исследовать влияние индивидуальных особенностей концентрации антипсихотиков в плазме крови на эффективность раннего терапевтического ответа при обострении шизофрении.
5. Определить клиническую значимость отклонения концентрации антипсихотиков от оптимального терапевтического диапазона в отношении побочных эффектов терапии.
6. Оценить целесообразность использования терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков для индивидуализации терапии обострения шизофрении в практике.
Научная новизна работы. Впервые исследовалась связь концентрации АП с лекарственным ответом на лечение обострения шизофрении в российской практике. До этого было проведено несколько работ, касающихся методики определения концентрации антипсихотиков [Лукьянчиков П.Ю., 2004; Мелентьев А.Б. и Лаврентьева А. В., 2010; Ремезова И.П., 2010, 2014], в том числе в рамках токсикологии [Скорнякова А.Б., 2008; Лазарян Д.С., 2013], но вне связи с терапевтическим ответом. В определённой степени смежными с изучаемой темой являются работы посвященные влиянию особенностей функционирования системы цитохромов Р450 на клинический ответ [Филимонова А. А., 2009; Объедков В.Г., 2014; Иванов М. В., 2012], но измерения концентрации антипсихотиков в них не проводилось. В отличие от большинства зарубежных исследований на эту тему [Perry P.J. et al., 2001; Potkin S.G. et al., 1994; Mьller M.J. et al., 2007; Bowskill S.V. et al., 2002-2010; Tugg L.A. et al., 1997], данная работа была посвящена оценке связи между концентрацией антипсихотиков и клиническим ответом в условиях рутинного лечения с минимальными ограничениями относительно сопутствующей терапии, что позволяет делать выводы, касающиеся применения терапевтического лекарственного мониторинга в условиях рутинной практики. Впервые в российской научной практике была исследована взаимосвязь ПЭ и концентраций АП в плазме крови, причём как клинически определяемых ПЭ, так и некоторых лабораторных показателей (уровней глюкозы, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), пролактина в крови). Данное исследование, в отличие от большинства других, имело своей целью не просто изучение концентрации АП, но и оценку практической значимости их измерения для оптимизации терапии пациентов с обострением шизофрении, как важной проблеме психофармакологии. Важно отметить, что в рамках данной работы впервые были разработаны рекомендации по применению ТЛМ АП с учётом особенностей российской психиатрической практики.
Теоретическая значимость исследования определяется решением вопроса о связи между лекарственным ответом на терапию обострения шизофрении и концентрацией АП в плазме крови пациентов. Кроме того, результаты исследования отражают особенности динамики клинической картины в зависимости от концентрации АП в отношении позитивных, негативных и общих симптомов обострения шизофрении, что является значимым результатом с точки зрения психопатологии и психофармакологии.
Практическая значимость исследования состоит в решении задачи по оценке целесообразности применения терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков для индивидуализации терапии обострения приступообразно-прогредиентной шизофрении. Результаты исследования показали, что одной из причин недостаточной эффективности и выраженных побочных эффектов лечения является отклонение концентрации антипсихотиков от оптимального терапевтического диапазона. При этом отмечен широкий разброс концентраций этих препаратов в плазме крови больных, несмотря на назначение рекомендованных по инструкции дозировок. Таким образом, применение терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков для индивидуализации терапии обострения приступообразно-прогредиентной шизофрении может улучшить качество оказания медицинской помощи и оптимизировать материальные затраты при обострении шизофрении. Автором были созданы методические рекомендации по использованию этого метода.
Этические принципы. Исследование проводилось в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской Декларацией, действующим законодательством РФ, а также принципами Качественной Клинической Практики (GCP).
Объект исследования: пациенты, поступившие в стационар в связи с обострением шизофрении.
Предмет исследования: Взаимосвязь концентрации АП в плазме крови с лекарственным ответом при лечении обострения шизофрении в условиях стационара.
Общая гипотеза: Концентрация АП в плазме крови оказывает влияние на лекарственный ответ в отношении эффективности терапии и выраженности ПЭ.
Теоретико-методологическая основа. Теоретическими предпосылками для исследования стали данные о значительной вариабельности концентраций АП у различных пациентов в сочетании с наличием проблемы недостаточного лекарственного ответа на проводимую антипсихотическую терапию при обострении шизофрении. Методология была разработана с учётом опыта других отечественных и зарубежных исследований, изучавших взаимосвязи между клиническими эффектами лекарственных препаратов и их концентрацией в плазме крови.
Методы исследования:
1. Клинико-психопатологический.
2. Психометрический.
3. Масс-спектрометрический для ТЛМ.
4. Статистический.
5. Ретроспективный (анализ историй болезни).
Экспериментальные базы исследования: Психиатрическая больница № 14 Департамента Здравоохранения города Москвы (главный врач И.Г. Кожекин); лаборатория психофармакологии (зав. лабораторией - доктор медицинских наук М.А. Морозова) и лаборатория фармакокинетики (зав. лабораторией - доктор медицинских наук И.И. Мирошниченко) ФГБНУ "Научный центр психического здоровья" (директор - д.м.н., профессор, Т. П. Клюшник).
Характеристика выборки пациентов. В исследование были включены данные 197 пациентов, в том числе информация о 108 пациентах была получена из медицинской документации, 89 пациентов были обследованы клинически, из них у 41 пациента был проведён ТЛМ АП.
Диагноз: Для первого этапа исследования - шизофрения в стадии обострения (любая форма, кроме вялотекущей). Для второго и третьего этапов -обострение приступообразно-прогредиентной шизофрении. Код диагноза по МКБ-10: F20 [Тиганов А. С., 2003].
Критерии включения: В исследование были включены пациенты обоего пола в возрасте от 23 до 60 лет, госпитализированные в связи с обострением шизофрении. Для клинически обследованных пациентов дополнительными критериями были информированное согласие на участие в исследовании, приступообразно-прогредиентная форма шизофрении и прием монотерапии или комбинации максимум из 2-х антипсихотиков, при этом доза второго не должна была превышать 200 мг в хлорпромазиновом эквиваленте. В качестве основного антипсихотика пациенты должны были получать один из следующих препаратов: галоперидол, зуклопентиксол, клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин, арипипразол, палиперидон.
Критерии исключения: сопутствующие психические заболевания, нестабильное соматическое состояние, требующее значительной коррекции терапии; сопутствующий диагноз наркомании или алкоголизма; ВИЧ, гепатиты В и С; отказ больного от выполнения требований протокола; заболевания ЖКТ, способные клинически значимо нарушать всасывание лекарств.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Паттерны назначения психофармакотерапии обострения шизофрении в рутинной практике свидетельствуют о потребности в дополнительных способах индивидуализации лечения на этапе раннего терапевтического ответа.