2. При обострении шизофрении качество раннего терапевтического ответа зависит не только от особенностей течения болезни и ведущего психопатологического синдрома, но и от концентрации антипсихотиков в плазме крови.
3. Эффективность терапии на раннем этапе лечения обострения шизофрении выше у больных с оптимальной концентрацией антипсихотиков и ниже у больных с отклонениями концентрации. При этом наибольшая разница отмечается в динамике негативных, а наименьшая - позитивных симптомов.
4. Повышенная концентрация антипсихотиков не только увеличивает риск развития побочных эффектов, но и негативно сказывается на результатах лечения.
5. Назначение антипсихотиков в рекомендованных по инструкции дозах не исключает возможности отклонения уровня препарата в плазме крови от оптимального диапазона, что связано с высокой индивидуальной вариабельностью концентрации.
6. Полученные данные позволяют рекомендовать применение терапевтического лекарственного мониторинга антипсихотиков для индивидуализации терапии обострения шизофрении на раннем этапе лечения в повседневной практике.
Достоверность научных положений и выводов обеспечивается проведённым автором лично тщательным изучением репрезентативной выборки пациентов (всего в исследование были включены данные 197 пациентов), комплексными мультимодальными методами исследования (клинико-психопатологический, психометрический, масс-спектрометрический для ТЛМ, статистический), позволившими решить поставленные задачи, получить валидные результаты и следующие из них выводы.
Апробация результатов исследования. Результаты исследования на разных этапах работы представлялись на конференциях: «Человек и Лекарство» (Москва, 2013); «Трансляционная медицина -инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013); «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт Петербург, 2014); Euromedica (Ганновер, 2014), «Научная конференция молодых ученых, посвященная 110-летию со дня рождения А.В. Снежневского» (Москва, 2014), 16 Съезд психиатров России (Казань, 2015).
Апробация диссертации состоялась 26 мая 2015 г. на межотделеньческой конференции ФГБНУ НЦПЗ.
Внедрение результатов исследования. Результаты данного исследования нашли своё применение в повседневной практике в Государственном Бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Психиатрическая больница № 14 Департамента Здравоохранения города Москвы» и в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Центральной московской областной клинической психиатрической больнице.
Публикация результатов исследования. Основное содержание и результаты исследования отражены в 7 публикациях, в том числе 3 из них в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 209 страницах машинописного текста (основной текст 156 страниц, приложение 53 страницы) и состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 264 наименования (из них отечественных - 60, иностранных - 204). В работе приведено 20 таблиц и 8 рисунков.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты работы продемонстрировали целесообразность применения ТЛМ АП для индивидуализации терапии обострения приступообразно-прогредиентной шизофрении в рутинной практике.
Изучение литературных источников показало, что часть неудач в лечении обострения шизофрении могут быть связаны с отклонениями концентрации АП от оптимального терапевтического диапазона [Hiemke C., 2011,2012; Mauri M. C. et al., 2007]. В то же время, в клинических исследованиях, посвященных связи концентрации АП и клинического ответа, были получены противоречивые результаты: часть из них обнаружила эту связь [Morselli P.L. et al., 1982; Balant-Gorgia A.E. et al., 1999; Gex-Fabry M. et al., 2003, Olesen O.V., Linnet K., 1999; Skogh E. et al., 2002; Dahl S.G., 1982; Simpson G.M., Yadalam K., 1985], а часть нет (DeVane C.L., Nemeroff C.B., 2001; Fellows L. et al., 2003; Lostia A.M. et al., 2009; Panagiotidis G. et al., 2007; Seto K. et al., 2011]. Сравнительный анализ этих исследований позволил предположить, что отрицательные результаты могут быть связаны с недостаточной гомогенностью исследуемых групп. Так как лекарственный ответ зависит от многих факторов, однородный состав пациентов в исследуемой группе позволяет в значительной степени нивелировать их воздействие, что необходимо для анализа влияния именно концентрации АП. Для решения этой задачи была создана модель исследования, позволяющая, насколько это возможно, свести до минимума влияние иных факторов.
Для формирования модели исследования и подтверждения её релевантности потребностям клинической практики, был проведён первый этап работы, предметом изучения которого стали паттерны назначения психофармакотерапии обострения шизофрении в рутинной клинической практике. Для решения этой задачи был проведён ретроспективный анализ 108 историй болезни пациентов, госпитализированных в связи с обострением шизофрении. В результате была получена информация о наиболее часто используемых для лечения вышеуказанного состояния АП, применении комбинированного лечения, сопутствующей терапии. Так, наиболее широко из круга типичных нейролептиков назначался галоперидол (30 % пациентов), а атипичных антипсихотиков - клозапин (8 %) и рисперидон (7 %). Эти данные были использованы при формировании списка антипсихотиков для исследования с помощью ТЛМ. Большинство пациентов (71 %) получали комбинацию АП с самого начала терапии, и в целом лекарственные схемы были достаточно массивны: холинолитические препараты получали 83 % пациентов, транквилизаторы - 53 %. В связи с этим было принято решение о включении в последующие этапы работы больных, получающих комбинацию антипсихотиков, так как исследование только монотерапии, предпочтительное с точки зрения фармакокинетического подхода, охватывало бы только незначительную часть рутинной практики. Помимо этого, назначение комбинированных схем терапии свидетельствует в пользу применения ТЛМ, так как в этой ситуации могут возникать малопредсказуемые фармакокинетические взаимодействия между препаратами.
Дальнейший анализ результатов первого этапа исследования показал, что большинству пациентов (57 %) потребовалась значительная коррекция первоначально назначенной схемы лечения (смена или добавление дополнительного АП), причем в среднем эта коррекция происходила на третьей неделе терапии. В целом полученные результаты подтвердили релевантность модели раннего терапевтического ответа потребностям рутинной практики и актуальность оценки целесообразности проведения ТЛМ АП именно в этот период лечения.
Так как у большинства пациентов (57 %) в обследуемой группе была отмечена приступообразно-прогредиентная форма шизофрении, было принято решение о включении на последующих этапах пациентов именно с этим типом основного заболевания как охватывающем значительную часть рутинной практики.
В целом результаты первого этапа соответствовали данным, полученным в других исследованиях рутинной практики, в том числе эпидемиологическим [Снедков Е.В. и Бадри К., 2007; Любов Е. Б. и соавт., 2012].
Таким образом, первый этап работы позволил окончательно определить модель исследования - ранний терапевтический ответ при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении, подтвердить актуальность изучаемой темы, а также уточнить психофармакологические критерии включения для группы клинически обследованных пациентов.
На втором этапе были клинически обследованы 89 пациентов с обострением приступообразно-прогредиентной шизофрении. Целью этого этапа было выявление наиболее значимых характеристик пациентов, оказывающих влияние на качество раннего терапевтического ответа. Решение данного вопроса было необходимо для корректной оценки влияния именно индивидуальных особенностей концентрации АП на эффективность лечения. Результаты нашего исследования показали, что на качество раннего терапевтического ответа клинически значимое влияние оказывают особенности течения основного заболевания и ведущий психопатологический синдром обострения. Критерий достаточной эффективности раннего терапевтического ответа был определен как 20 % или более редукция общего балла по шкале PANSS к третьей неделе терапии, что является общепринятым для оценки результатов этого этапа лечения [Kinon B.J., 2008; Correl et al., 2003; Obermeier M., 2012]. Результаты анализа данных показали, что среди пациентов с тенденцией к непрерывному течению приступообразно-прогредиентной шизофрении процент респондеров был в два раза меньше (14 %) в сравнении с группой, характеризовавшейся типичным течением данного заболевания (28 %). В отношении ведущего психопатологического синдрома наибольшая эффективность лечения была отмечена у пациентов с депрессивно-параноидным синдромом (50 % респондеров), наименьшая - у пациентов с галлюцинаторно-параноидным (14 % респондеров). Полученные результаты относительно особенностей реакции на лечения в зависимости от характеристик основного заболевания были в значительной степени ожидаемы и соотносились с литературными данными [Мосолов С. Н., 2004; Никифорова И. Ю., 1991; Циркин С. Ю. 1980]. При анализе роли отдельных симптомов выяснилось, что среди респондеров обнаруживается большая выраженность импульсивного поведения и меньшая выраженность моторной заторможенности. Кроме того, значимым позитивным прогностическим фактором стала критичность пациентов к своему состоянию, что также соотносится с результатами других исследований [Морозова М.А. 2003]. В то же время, такие факторы как пол, возраст, длительность заболевания, возраст манифестного приступа и тип АП не оказали значительного влияния на эффективность раннего этапа лечения, что, по-видимому, связано со значительным влиянием универсальных патофизиологических факторов в состояние пациентов в этот период. Отдельно стоит отметить, что в достаточной степени на первый курс терапии ответили только около 20 % пациентов, что дополнительно подтвердило актуальность поиска способов оптимизации антипсихотического лечения.
Таким образом, на качество раннего терапевтического ответа наиболее значимое влияние оказали особенности основного заболевания, что было учтено при формировании подгруппы для следующего этапа исследования и оценке его результатов.
Третий (заключительный) этап исследования был посвящён оценке влияния индивидуальных особенностей концентрации АП на качество раннего терапевтического ответа у больных с обострением приступообразно-прогредиентной шизофрении. Критерии включения и исключения пациентов, а также дизайн исследования базировался на результатах предыдущих этапов работы. Так, значительное влияние характеристик заболевания на эффективность терапии потребовало отбора в изучаемую группу пациентов с различными ведущими психопатологическими синдромами и особенностями течения. Помимо этого, анализ историй болезни выявил наиболее часто использующиеся в рутинной практике схемы лечения обострения шизофрении, что позволило сделать обоснованный выбор АП для фармакокинетического анализа и сформулировать терапевтические критерии включения. В итоге для 41 из клинически обследованных пациентов был проведён ТЛМ АП (на 7-10 и 21-28 дни от начала лечения), более подробное психометрическое обследование (PANSS, NSA и CGI), а также оценка выраженности ПЭ (клинически- по шкале UKU, лабораторно- по показателям уровня глюкозы, пролактина и ДГЭА в плазме крови). Результаты анализа полученных данных показали, что у пациентов с оптимальной (в обеих исследованных точках) концентрацией АП эффективность раннего терапевтического ответа была выше, чем у пациентов с отклонениями концентрации. Подтверждением этому служат статистически достоверные различия в пользу пациентов с оптимальной концентрацией в динамике общего балла по шкале PANSS (р<0,05) (см. Рисунок 1) и показателю шкалы общеклинического впечатления CGI-I (р<0,05). Анализ динамики подшкал и ФМ шкалы PANSS показал, что все группы психопатологических симптомов (позитивные, негативные, депрессивные и др.) лучше отвечают на лечение в группе оптимальной концентрации АП.
Рисунок 1 Динамика изменения общего балла по шкале PANSS в зависимости от концентрации АП
При этом статистической достоверности достигали различия в отношении тревоги, депрессии и негативной симптоматики, что отразилось в следующих показателях: ФМ тревоги-депрессии, подшкала общей патологии, ФМ негативный (см. Рисунок 2), общий балл по шкале NSA (во всех случаях p<0,05).
Рисунок 2 Динамика изменения показателей ФМ шкалы PANSS в зависимости от концентрации АП
Анализ корреляций между динамикой различных групп психопатологических симптомов выявил большее число связей в группе оптимальной концентрации антипсихотиков (10 статистически достоверных корреляций) в сравнении с группой отклоняющейся концентрации (4 статистически достоверных корреляции). Этот факт свидетельствует о содружественной реакции на терапию различных групп симптомов как отражение более широкого терапевтического спектра оптимальной концентрации АП.
С учетом результатов второго этапа работы для исключения искажения полученных данных из-за случайного накопления пациентов с определёнными психопатологическими синдромами и особенностями течения заболевания, был проведён анализ состава группы нормальной концентрации АП по этом факторам. Результаты показали, что распределение пациентов соответствовало таковому в общей группе: галлюцинаторно-параноидный - 9 пациентов из 26 в общей группе (29 % от общего числа больных с данным синдромом), депрессивно-параноидный - 2 из 7 (34 %), паранойяльный - 3 из 8 (37 %). Таким образом было показано, что концентрация АП оказывает самостоятельное влияние на ранний терапевтический ответ при обострении приступообразно-прогредиентной шизофрении.
Результат исследования, касающийся большей эффективности терапии АП в группе с оптимальной концентрацией, согласуется с данными многих исследований [Giegling I. et al., 2010; Hasegawa M. et al., 1993; Kronig M.H. et al., 1995; Perry P.J. et al., 1991; Potkin S.G. et al., 1994; Vanderzwaag C. et al., 1996; Morselli P.L. et al., 1982; Balant-Gorgia A.E. et al., 1999; Olesen O.V. et al., 1998; Rummel-Kluge C. et al., 2012; Mьller M.J. et al., 2007; Gex-Fabry M. et al., 2003; Olesen O.V., Linnet K., 1999; Perry P.J. et al., 2001; Rao M.L. et al., 2001; Skogh E. et al., 2002; Dahl S.G., 1982; Simpson G.M., Yadalam K., 1985; Midha K.K. et al., 1993]. То, что в части исследований связи между концентрацией АП и эффективностью терапии обнаружено не было [DeVane C.L., Nemeroff C.B., 2001; Fellows L. et al., 2003; Lostia A.M. et al., 2009; Panagiotidis G. et al., 2007; Seto K. et al., 2011], может объясняться недостаточным учётом как индивидуальных особенностей пациентов при составлении исследуемых групп, так и прочих факторов, способных повлиять на эффективность лечения. Известно, что АП имеют доказанную эффективность именно в отношении позитивных симптомов в период обострения шизофрении, что объясняется механизмом их действия и особенностями патогенеза шизофрении [Buchanan R.W., 2010]. Так, в период обострения у подавляющего большинства пациентов обнаруживается чрезмерная активизация допаминовой системы [Lodge D.J.,A. A. Grace 2011; Yilmaz Z., 2012]. Соответственно, АП, являясь блокаторами допаминовых рецепторов 2-го типа в этот период демонстрируют наиболее отчётливую зависимость эффективности лечения от степени заблокированности этих рецепторов [Kapur S. et al.,2000]. Таким образом, факторы, относящиеся непосредственно к психофармакотерапии, в ранний период лечения обострения шизофрении выступают на первый план. Именно поэтому выбор модели раннего терапевтического ответа для изучения связи между эффективностью терапии и концентрацией АП позволил создать условия для изучения влияния именно концентрации АП на эффективность лечения.