Факторы риска
Кислород. Вопрос сбалансированности между кислородной дотацией при лечении новорождённых в раннем постнатальном периоде с целью повышения выживаемости и допустимым уровнем концентрации кислорода, позволяющим предотвратить негативное влияние на сосуды в фазе 1 ретинопатии недоношенных, остается нерешенным, но очень важным в неонатологии.
В исследовании показано, что после того, как первая волна ретинопатии недоношенных при использовании 100% кислорода вызвала у даже более зрелых преждевременно рожденных младенцев слепоту, концентрация кислорода в воздушной смеси была ограничена до 50%, что в результате привело к 16 смертельными исходам [54]. Какие факторы определяют лучшее насыщение кислорода в организме новорождённых с учётом гестационного возраста, но предупреждают, в частности, фазы развития ретинопатии, остается неизвестным, хотя гипероксия может иметь различные эффекты во время фазы 2 (фаза сосудистой пролиферация), более выраженные, чем в фазе 1.
Влияние кислорода в фазах ретинопатии 1 и 2
Несколько обзорных исследований [55-57] изучали уровень насыщения кислородом (пульсоксиметрия, SpO2) во время фазы 1 ретинопатии недоношенных, сопровождавшейся прогрессированием тяжести заболевания, относительно частоты осложнений, приведших к летальным исходам, хотя ни один из обозначенных факторов не имел окончательного преимущества в аспекте обсуждаемого. Tin и др. [55] сообщили, что у младенцев с гестационным возрастом при рождении менее 28 недель, имевших уровень насыщения кислородом в пределах 88-98%, у которых в течение первых 8 недель жизни была диагностирована ретинопатия недоношенных в 4 случаях, было так же часто, как и у тех детей, имевших уровень сатурации кислорода 70-90%. Никаких различий относительно количества выживших детей, а также, развития детского церебрального паралича, выявлено не было.
В американском национальном обзоре [56] у младенцев с весом при рождении менее 1500 г, имевших максимальный уровень SpO2 (> 98%) в первые 2 недели после рождения, в 5,5% случаев была выявлена тяжелая ретинопатия, по сравнению с 3,0% у тех новорождённых, у которых максимальный SpO2 был 98% и меньше (р <0,05).
При значениях SpO2 более 92% в возрасте более 2 недель 3,3 % младенцев нуждались в лечении ретинопатии недоношенных по сравнению с 1,3% детей в случаях, когда SpO2 составляли 92% и меньше (р<0,0001). Стадию 3 и более высокую степень тяжести заболевания наблюдали в 5,5% случаев из числа младенцев с более высокими значениями сатурации кислорода и в 2,4% случаев у тех, которые имели более низкие значения (р <0,0005). В исследовании у1544 младенцев, весивших менее 1000 г при рождении, Sun [57] сообщил, что сравнение значений SpO2 при сатурации более 95% с теми случаями, где значения SpO2
были 95% и менее, была выявлена более редкая частота развития ретинопатии недоношенных в фазе 3 (10% против 29%) и в меньшем количестве была необходимость хирургической коррекции сетчатки (4% против 12%), а также, более низкая частота хронических заболеваний легких (27% против 53%) и, соответственно, показатели летальности (17% против 24%). Уровень значений SpO2 85-89% и 91-95% сравнивались в двух больших, мультицентровых, двойных слепых, рандомизированных контролированных исследованиях. Исследование SUPPORT [3,4] включало 1316 младенцев, рожденных в гестационном возрасте от 24 до 27 недель 6 дней. При сравнении группы с «высокой сатурацией кислорода» и младенцев группы с «низкой сатурацией кислорода» было отмечено незначительное увеличение летальности (20% против 16%, p=0,04), и значительно меньшее количество случаев тяжелой ретинопатии недоношенных (9% против 18%, p <0,001). Совместный метаанализ (NeOProM), который включает данные младенцев из SUPPORT исследования, BOOST-II исследования из Австралии, BOOST исследования из Новой Зеландии, BOOST-II исследования из Великобритании и исследования COT в ближайшем времени будут опубликованы [58].
Теоретически кислород в фазе 2 ретинопатии недоношенных может подавлять высокие концентрации кислород-регулируемых факторов роста, таких как VEGF, вызывающих пролиферативную стадию заболевания. Несколько исследований изучали это предположение. Исследователи в STOP- ROP проекте [59] сообщили об отсутствии перехода предпороговой ретинопатии недоношенных в пролиферативную стадию вследствие увеличения концентрации кислорода до 96-99% в сравнении с обычными 89-94% в течение, по крайней мере, 2 недель. Однако увеличение процента кислорода сопровождалось возрастанием количества легочных осложнений. В BOOST контролированном Австралийском исследовании [60] 358 младенцев с гестационным возрастом менее 30 недель, имевших кислородную зависимость на 32 неделе, было изучено влияние различных вариантов сатурации кислорода во время фазы 2 ретинопатии недоношенных. Сравнивая диапазоны SpO2 в пределах 91-94% и 95-98% исследователи сообщили об отсутствии различий на протяжении 12 месяцев в количестве младенцев с различными сложными формами заболевания.
Эти исследования окончательно не выявили преимуществ в лечении при высоком процентном содержания кислорода в фазе 2. В метаанализе десяти исследований Chen и др. [61] показали, что чувствительность к кислороду различна в различных стадиях ретинопатии недоношенных: низкая сатурация кислорода (70-96%) в течении первых нескольких послеродовых недель и высокая сатурация (94-99%) в постменструальном возрасте 32 недель и старше в равной степени были связаны с более низким риском перехода в тяжелую ретинопатию у преждевременно рожденных детей. С высоким риском ретинопатии недоношенных связаны также колебания в концентрациях кислорода в течение первых нескольких недель жизни [44, 62-66]. Дополнительно высокий уровень неустойчивой гипоксии в течение первых 8 недель жизни связан с развитием позже более тяжелой формы заболевания [67,68].
Хотя отсутствуют отдельные исследования, подводящие итог относительно вопроса наилучшего уровня SpO2, использование различных уровней кислородной дотации должны быть различны в зависимости от различных стадий ретинопатии недоношенных. Строгий контроль количества кислорода, необходимого для снижения повреждающего действия гипоксии и гипероксии и предотвращения нежелательных эффектов высокой сатурации кислорода в фазе 1, вероятно, являются наиболее многообещающими стратегиями в предотвращении развития ретинопатии преждевременно рожденных, хотя и этот результат следует сопоставить с развитием других осложнений, таких как детский церебральный паралич и смерть новорождённого [69,70]
Рекомендации для дальнейшего развития научного направления
Ретинопатия преждевременно рожденных детей остаётся очень актуальной в неонатологии. Необходима разработка международных стандартов по тактике постнатального ведения с целью снизить риск заболевания, частота которог существенно отличается между странами. Хотя отслойка неваскуляризованной сетчатки, согласно критериям ETROP, уменьшает частоту слепоты у детей, многие из получавших лечение пациентов не достигли хорошей остроты зрения. Профилактика заболевания путём сокращения факторов риска, разрушающих нормальную васкуляризацию сетчатки, вероятно будет более эффективной, чем позднее лечение неоваскуляризации, не только относительно зрения, но также и другой сопутствующей патологии при преждевременных родах. Тщательный контроль сатурации кислорода, нормализация плазменной концентрации IGF -1, обеспечение адекватного питания, минимизация гипергликемии и использование инсулина, нормализация концентрации о>-3 полиненасыщенных жирных кислот, а также, предупреждение негативного влияния инфекции и воспаления могут способствовать адекватному постнатальному развитию и улучшению неврального и сосудистого развития сетчатки. В ближайшем десятилетии мы надеемся увидеть развитие также и других новых подходов в лечении для предотвращения данного заболевания у новорождённых детей.
Литература
1. Silverman WA. Retrolental fibroplasia: a modern parable. New York: Grune & Stratton; 1980.
2. Campbell K. Intensive oxygen therapy as a possible cause of retrolental fi broplasias: a clinical approach. Med J Aust. 1951 Jul 14;2(2):48-50.
3. Carlo WA, Finer NN, Walsh MC, Rich W, Gantz MG, Laptook AR, et al. Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2010 May 27;362(21):1959-69. doi: 10.1056/NEJMoa0911781.
4. Stenson B, Brocklehurst P, Tarnow-Mordi W. Increased 36-week survival with high oxygen saturation target in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17): 1680-2. doi: 10.1056/NEJMc1101319.
5. Chen J, Smith LE. Retinopathy of prematurity. Angiogenesis. 2007;10(2):133-40. doi: 10.1007/s10456-007-9066-0.
6. Heidary G, Vanderveen D, Smith Le. Retinopathy of prematurity: current concepts in molecular pathogenesis. Semin Ophthalmol. 2009 Mar-Apr;24(2):77-81. doi: 10.1080/08820530902800314.
7. Rivera JC, Sapieha P, Joyal JS, Duhamel F, Shao Z, Sitaras N, et al. Understanding retinopathy of prematurity: update on pathogenesis. Neonatology. 2011;100(4):343-53. doi: 10.1159/000330174.
8. Raghuveer TS, Bloom BT. A paradigm shift in the prevention of retinopathy of prematurity. Neonatology. 2011;100(2): 116-29. doi: 10.1159/000322848.
9. Mataftsi A, Dimitrakos SA, Adams GG. Mediators involved in retinopathy of prematurity and emerging therapeutic targets. Early Hum Dev. 2011 Oct;87(10):683-90. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2011.05.009.
10. Lee J, Dammann O. Perinatal infection, inflammation, and retinopathy of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med. 2012 Feb;17(1):26-9. doi: 10.1016/j.siny.2011.08.007.
11. Hartnett ME, Penn JS. Mechanisms and management of retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2012 Dec 27;367(26):2515-26. doi: 10.1056/NEJMra1208129.
12. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):75-84. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60074-4.
13. Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, Rubens CE, Stanton C. Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): defi nitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth. 2010 Feb 23;10(Suppl 1):1. doi: 10.1186/1471-2393-10-S1-S1.
14. Liu L, Johnson HL, Cousens S, Perin J, Scott S, Lawn JE, et al. Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet. 2012 May 11;379(9832):2151--61. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60560-1.
15. Austeng D, Kдllen KB, Ewald UW, Jakobsson PG, Holmstrцm GE. Incidence of retinopathy of prematurity in infants born before 27 weeks gestation in Sweden. Arch Ophthalmol. 2009 Oct;127(10):1315-9. doi: 10.1001/archophthalmol.2009.244.
16. Markestad T, Kaaresen PI, Remnestad A, Reigstad H, Lossius K, Medb0 S, et al. Early death, morbidity, and need of treatment among extremely premature infants. Pediatrics. 2005 May;115(5):1289-98.
17. Allegaert K, de Coen K, Devlieger H. Threshold retinopathy at threshold of viability: the EpiBel study. Br J Ophthalmol. 2004 Feb;88(2):239-42.
18. Darlow BA, Hutchinson JL, Henderson-Smart DJ, Donoghue DA, Simpson JM, Evans NJ. Prenatal risk factors for severe retinopathy of prematurity among very preterm infants of the Australian and New Zealand Neonatal Network. Pediatrics. 2005 Apr;115(4):990-6.
19. Weber C, Weninger M, Klebermass K, Reiter G, Wiesinger-Eidenberger G, Brandauer M, et al. Mortality and morbidity in extremely preterm infants (22 to 26 weeks of gestation): Austria 1999-2001. Wien Klin Wochenschr. 2005 Nov;117(21-22):740-6.
20. Tommiska V, Heinonen K, Lehtonen L, Renlund M, Saarela T, Tammela O, et al. No improvement in outcome of nationwide extremely low birth weight infant populations between 1996-1997 and 1999-2000. Pediatrics. 2007 Jan;119(1):29-36.
21. Fledelius HC, Dahl H. Retinopathy of prematurity, a decrease in frequency and severity. Trends over 16 years in a Danish county. Acta Ophthalmol Scand. 2000 Jun;78(3):359-61.
22. Lundqvist P, Kдllen K, Hallstrцm I, Westas LH. Trends in outcomes for very preterm infants in the southern region of Sweden over a 10-year period. Acta Paediatr. 2009 Apr;98(4):648-53. doi: 10. 1111 /j.1651 -2227.2008.01155.x.
23. Haines L, Fielder AR, Scrivener R, Wilkinson AR. Retinopathy of prematurity in the UK I: the organisation of services for screening and treatment. Eye (Lond). 2002 Jan;16(1):33-8.
24. Haines L, Fielder AR, Baker H, Wilkinson AR. UK population based study of severe retinopathy of prematurity: screening, treatment, and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005 May;90(3):240-4.
25. Holmstrцm GE, Hellstrцm A, Jakobsson PG, Lundgren P, Tornqvist K, Wallin A. Swedish national register for retinopathy of prematurity (SWEDROP) and the evaluation of screening in Sweden. Arch Ophthalmol. 2012 Nov;130(11):1418-24. doi: 10.1001/archophthalmol.2012.2357.
26. Tan SZ, Dhaliwal C, Becher JC, Fleck B. Trends in the incidence of retinopathy of prematurity in Lothian, south-east Scotland, from 1990 to 2009. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Jul;97(4):310-1. doi: 10.1136/ fetalneonatal-2011-301464.
27. Hameed B, Shyamanur K, Kotecha S, Manktelow BN, Woodruff G, Draper ES, et al. Trends in the incidence of severe retinopathy of prematurity in a geographically defined population over a 10-year period. Pediatrics. 2004 Jun;113(6):1653-7.
28. Lad eM, Nguyen TC, Morton JM, Moshfeghi DM. Retinopathy of prematurity in the United States. Br J Ophthalmol. 2008 Mar;92(3):320-5. doi: 10.1136/bjo.2007.126201.
29. Lad EM, Hernandez-Boussard T, Morton JM, Moshfeghi DM. Incidence of retinopathy of prematurity in the United States: 1997 through 2005. Am J Ophthalmol. 2009 Sep;148(3):451-8. doi: 10.1016/j.ajo.2009.04.018.
30. Gunn DJ, Cartwright DW, Gole GA. Incidence of retinopathy of prematurity in extremely premature infants over an 18-year period. Clin Experiment Ophthalmol. 2012 Jan-Feb;40(1):93-9. doi: 10.1111/j.1442-9071.2011.02724.x.
31. Zin AA, Moreira ME, Bunce C, Darlow BA, Gilbert CE. Retinopathy of prematurity in 7 neonatal units in Rio de Janeiro: screening criteria and workload implications. Pediatrics. 2010 ; 126: e410-17.
32. Darlow BA, Zin AA, Beecroft G, Moreira ME, Gilbert CE. Capacity building of nurses providing neonatal care in Rio de Janeiro, Brazil: methods for the POINTS of care project to enhance nursing education and reduce adverse neonatal outcomes. BMC Nurs. 2012 Mar 12;11:3. doi: 10.1186/1472-6955-11-3.
33. Smith LE. Through the eyes of a child: understanding retinopathy through ROP the Friedenwald lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Dec;49(12):5177-82. doi: 10.1167/iovs.08-2584.
34. Patz A, Hoeck LE, De la Cruz E. Studies on the effect of high oxygen administration in retrolental fibroplasia: I. Nursery observations. Am J Ophthalmol. 1952 Sept;35(9):1248-53.
35. Ashton N. Pathological basis of retrolental fibroplasia. Br J Ophthalmol. 1954 Jul;38(7):385-96.
36. Smith LE, Wesolowski E, McLellan A, Kostyk SK, D'Amato R, Sullivan R, et al. Oxygen-induced retinopathy in the mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994 Jan;35(1):101-11.
37. Connor KM, Krah NM, Dennison RJ, et al. Quantification of oxygen-induced retinopathy in the mouse: a model of vessel loss, vessel regrowth and pathological angiogenesis. Nat Protoc. 2009;4(11):1565-73. doi: 10.1038/nprot.2009.187.
38. Nicolaides KH, Economides DL, Soothill PW. Blood gases, pH, and lactate in appropriate- and small-for-gestational- age fetuses. Am J Obstet Gynecol. 1989 Oct;161(4):996-1001.
39. Chen J, Connor KM, Aderman CM, Smith LE. Erythropoietin deficiency decreases vascular stability in mice. J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):526-33. doi: 10.1172/JCI33813.
40. Chen J, Connor KM, Aderman CM, Willett KL, Aspegren OP, Smith LE. Suppression of retinal neovascularization by erythropoietin siRNA in a mouse model of proliferative retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Mar;50(3): 1329-35. doi: 10.1167/iovs.08-2521.
41. Pierce EA, Avery RL, Foley ED, Aiello LP, Smith LE. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of retinal neovascularization. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Jan 31;92(3):905-9.
42. Pierce EA, Foley ED, Smith LE. Regulation of vascular endothelial growth factor by oxygen in a model of retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol. 1996 Oct;114(10):1219-28.
43. Shah PK, Narendran V, Kalpana N. Aggressive posterior retinopathy of prematurity in large preterm babies in South India. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Sep;97(5):F371-5. doi: 10.n36/fetalneonatal-2011-301121.
44. Penn JS, Tolman BL, Lowery LA. Variable oxygen exposure causes preretinal neovascularization in the newborn rat. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993 Mar;34(3):576-85.
45. Hellstrom A, Engstrom E, Hard AL, Albertsson-Wikland K, Carlsson B, Niklasson A, et al. Postnatal serum insulinlike growth factor I defi ciency is associated with retinopathy of prematurity and other complications of premature birth. Pediatrics. 2003 Nov;112(5):1016-20.
46. Connor KM, Sangiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, et al. Increased dietary intake of omega-3- polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med. 2007 Jul;13(7):868-873. doi: 10.1038/nm1591.
47. Pawlik D, Lauterbach R, Turyk E. Fish-oil fat emulsion supplementation may reduce the risk of severe retinopathy in VLBW infants. Pediatrics. 2011 Feb;127(2):223-8. doi: 10.1542/peds.2010-2427.
48. Aiello L.P., Pierce E.A., Foley E.D., Takagi H, Chen H, Riddle L, et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Nov 7;92(23):10457-61.