Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет»
КМУ Городской клинический родильный дом №1 г. Черновцы*
Pетинопатия преждевременно рожденных. Патогенез, механизмы развития. Часть 1. Факторы риска
Я.И. Пенишкевич, Ю.Д. Годованец, И.В. Кошурба*
г. Черновцы, Украина
Резюме
Незрелая сетчатка у преждевременно родившихся детей особо восприимчива к повреждениям, которые нарушают нормальное нейро-сосудистое развитие, способствуя развитию ретинопатии недоношенных. Подавление факторов роста из-за гипероксии и потеря материнско-эмбрионального взаимодействия приводят к задержке васкуляризации сетчатки (фаза 1). Впоследствии, все более метаболически активная, но еще плохо васкуляризтрованная сетчатка становится всё более подверженной негативному влиянию гипоксии, что способствует активированной фактором роста вазопролиферации (фаза 2), которая может привести в конечном итоге к отслойке сетчатки. У глубоко недоношенных новорождённых регулируемая кислородная терапия несколько снижает, но не устраняет риск развития ретинопатии недоношенных. Идентификация и контроль факторов, способствующих развитию ретинопатии недоношенных, являются основополагающими для предотвращения прогрессирования в тяжелое, угрожающее зрению заболевание и предупреждение сопутствующей патологии, с которой данное заболевание имеет модифицированные факторы риска. Стратегии предотвращения ретинопатии недоношенных направлены на оптимизацию концентрации поступающего кислорода, питание и нормализацию концентрации основных факторов, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 и т-3 полиненасыщенные жирные кислоты, наряду с ограничением эффектов инфекции и воспаления, для нормального роста и нервно-сосудистого развития.
Ключевые слова: глаз; ретинопатия преждевременно рожденных; патогенез; факторы риска.
Введение
Ретинопатия недоношенных была впервые выявлена у преждевременно рожденных младенцев в конце 1940-х годов. Патология, первоначально именуемая «ретролентальной фиброплазией», характеризовалась полной отслойкой сетчатки позади хрусталика.
Причиной этой первой волны ретинопатии недоношенных была е кислородная терапия, которая использовалась для улучшения выживаемости преждевременно рожденных младенцев [1], однако способствовала развитию слепоты. [2]
Уровень оптимальной оксигенации ребёнка, снижающий риск развития ретинопатии недоношенных относительно показателей выживаемости все еще остаётся неизвестным.
Исследования [3,4] сравнивали различные уровни кислородного насыщения, но не фактический уровень кислородного обеспечения пациента.
Низкий уровень оксигенации способствует росту показателей летальности, однако выбор концентрации кислорода и оптимального времени его применения у новорождённых остаются пока без окончательного ответа.
Развитие ретинопатии у недоношенных на фоне применения кислорода в развитых странах в настоящее время сохраняется, в том числе, из-за улучшения выживания младенцев с чрезвычайно низким гестациозным возрастом и ЭНМТ [4], которые тем более находятся в группе высокого риска заболевания.
В некоторых развивающихся странах до сих пор используют при лечении 100% концентрацию кислорода, что является риском развития тяжелой ретинопатии и у более зрелых младенцев.
В тех клиниках с высокоспециализированной помощью новорожденным в отделениях интенсивной терапии большинство случаев ретинопатии недоношенных встречается у новорождённых с чрезвычайно "низким гестационным возрастом" (гестационный возраст при рождении менее 28 недель). Факторы риска заболевания, начиная с антенатального периода, влияют на васкуляризацию незрелой сетчатки у чрезвычайно низким гестационным возрастом, что существенно ускоряет развитие заболевания [5-11] с возможными различными проявлениями в зависимости от её стадий.
Идентификация постнатальных факторов, влияющих на риск возникновения и течения ретинопатии недоношенных, могут позволить неонатологам и офтальмологам попытаться предупредить развитие болезни и ограничить влияние сопутствующей патологии, усугубляющей имеющиеся факторы риска.
Эпидемиология
Во всем мире приблизительно 10% детей, рождённых преждевременно (с гестационным возрастом менее 37 полных недель) [12]. Рождение ранее физиологического срока гестации - самая частая причина неонатальной смертности, [13] и вторая по частоте причина смертности детей в возрасте до 5 лет [14]. Сравнение частоты ретинопатии недоношенных в популяционных исследованиях остается затруднительным вследствие существенной вариабельности проектов исследования, гестационного возраста включенных в исследование младенцев, уровней выживаемости и используемого лечения. Проспективное исследование в Швеции [15] на младенцах с гестационным возрастом менее 27 недель при рождении относительно ретинопатии недоношенных показало общие цифры заболеваемости - до 73% (368/506), и частоту случаев тяжелой ретинопатии недоношенных - до 35% (176/506). Исследования в Норвегии [16] младенцев с гестационным возрастом менее 28 недель при рождении выявили ретинопатию у недоношенных в 33% случаев (95/290). Исследования в Бельгии [17], в которое были включены младенцы с гестационным возрастом менее 27 недель при рождении, сообщили о тяжелой ретинопатии недоношенных в 26% (45/175) случаев. Исследование из Австралии и Новой Зеландии [18] младенцев с гестационным возрастом менее 29 недель при рождении сообщили о тяжелой ретинопатии недоношенных в 10% (203/2105) случаев. Исследование в Австрии [19] сообщает о тяжелом заболевании в 16% (50/316) случаев у младенцев с гестационным возрастом менее 27 недель при рождении. В исследовании в Финляндии [20] у новорождённых с весом при рождении меньше 1000 г тяжелая ретинопатия недоношенных была выявлена только в 5-10% случаев (общее количество не указывалось).
Стратегия поиска и критерии отбора
A. Hellstrфm [71] произвели поиск в системе PubMed, используя термины «ретинопатия недоношенных», «сосудистое развитие сетчатки», «факторы риска ROP», «омега полиненасыщенные жирные кислоты», «кислород», «VEGF», «эритропоэтин», «IGF-1», "постнатальный рост", «воспаление», и "инфекция" в различных комбинациях. Выявлено, что оценка распространенности в популяционных исследованиях разнится даже среди стран, имеющих схожие подходы к интенсивной терапии новорожденных. Эти различия можно частично объяснить разницей в частоте выживаемости младенцев с высоким риском ретинопатии недоношенных, рожденных в раннем гестационном возрасте, например в Швеции в сроке 22-23 недель - 11,5% выживших детей [15] по сравнению с 0-6% выживших в других исследованиях [16-22].
Альтернативой неоднородному и прерывистому сбору данных во многих странах или регионах может стать случайное выявление случаев тяжелой болезни в пределах одной географической территории [23,24]. В Швеции ныне ведется реестр (SWEDROP) для всех детей, подлежащих скринингу относительно ретинопатии недоношенных, который используется для определения частоты заболевания [25]. В целом полученные данные позволяют предположить, что частота выявления ретинопатий со временем может существенно измениться [7, 26-30], что может связано с увеличением частоты выживания преждевременно рожденных младенцев с высоким риском заболевания в связи с повышением эффективности методов интенсивной терапии новорожденных. Однако частота может также увеличиться, если оказание помощи новорожденным будет достаточной, чтобы спасти жизнь, но недостаточной для предупреждения заболевания [31,32].
Патогенез ретинопатии
Ретинопатия недоношенных может быть обусловлена задержкой нормального нейронального и сосудистого развития сетчатки у преждевременно рожденных младенцев с формированием, в конечном итоге, патологических компенсаторных механизмов, приводящих к аберрантной васкуляризации сетчатки. Чем более глубокая незрелость при рождении, а также, задержка развития вследствие воздействия на сетчатку неблагоприятных внешних факторов, тем более агрессивной является поздняя патологическая реакция.
У болезни есть две послеродовые фазы [5,6,11], возможно с предшествующей префазой [10] дородового повышения чувствительности вследствие развивающегося воспаления. Понимание этих фаз и их причин могло бы позволить идентифицировать оптимальную послеродовую помощь в данном конкретном клиническим случае.
В 1952 Patz и др. [34] в клиническом исследовании выявили связь между использованием очень высоких концентраций кислорода и развитием ретинопатии недоношенных. Ashton [35] тогда предложил ввести понятие кислородной токсичности (фаза 1), сопровождаемой вызванной гипоксией и вазопролиферацией (фаза 2) на модели кошек.
И в экспериментальных, и в клинических исследованиях [11,36,37] гипероксия является важным фактором задержки сосудистого роста в фазе 1.
Отмечено, что даже комнатный воздух может вызвать гипероксию по сравнению с внутриутробной средой, где среднее значение кислородного давления составляет менее 50 мм рт.ст. во второй половине беременности [38]. Еще более важен тот факт, что дополнительное назначение кислорода преждевременно рожденным детям, имеющим респираторный дистресс-синдром, может привести к патологически высокому насыщению кислорода. Гипероксия приводит к подавлению ангиогенных факторов роста, особенно эритропоэтина [39,40] и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), [41], что, в свою очередь, вызывает прекращение роста сосудов сетчатки и изменения определённой части существующих сосудов сетчатки [42] (процесс, который был частично подтверждён на модели мышей с исследованием VEGF и эритропоэтина) [3942]. Некоторые исследователи [43] предполагают, что у более зрелых младенцев воздействие высоких концентраций кислорода вызывает изменения существующих сосудов, чего не наблюдается при контролированной подаче кислорода, что главным образом и вызывает прекращение роста сосудов.
Подобно преждевременно рожденным младенцам, у новорожденных кошек [34], крыс [44] и мышей [36] имеется неполная васкуляризация сетчатки при рождении, и кислород может быть использован для индукции потери сосудов сетчатки. Однако, в отличие от преждевременно рожденных младенцев, развивающаяся стадия в родах у этих животных адекватна их видам. У человеческих младенцев, рожденных перед завершением третьего триместра беременности, отсутствует инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF- 1) [45], обычно присутствующий в оптимальных концентрациях внутриутробно, или при рождении определяется в недостаточном количестве, что также может способствовать задержке сосудистого роста. IGF-1 является критически важным для нормального роста и развития многих тканей, включая мозг и кровеносные сосуды. Кроме того, потеря матерински предоставленной ю - длинной цепи полиненасыщенных жирных кислот, возможно, играет роль в патогенезе развития ретинопатии недоношенных [46,47].
В случаях тяжелой болезни фаза 2 начинается, когда все более метаболически активная сетчатка, прежде плохо васкуляризованная (что обусловлено подавлением роста сосудов в фазе 1), реализует негативные проявления гипоксии. В ответ на вызванное гипоксией увеличение VEGF и эритропоэтина фаза 2 характеризуется в большей степени пролиферацией кровеносных сосудов [48,49].
Новообразованные сосуды плохо перфу- зируют сетчатку и являются негерметичными, что приводит к формированию волокнистого рубца и отслойки сетчатки. У большинства преждевременно рожденных младенцев ретинопатия регрессирует спонтанно и сетчатка обычно васкуляризуется довольно нормально, хотя нейрональные дефициты (потеря функции фоторецепторов) могут оставаться даже при средней степени поражения [50].
Переход между фазой 1 и 2, вероятно, зависит от постменструального возраста младенца, а не постнатального возраста. В исследовании младенцев с весом менее 1251 г начало заболевания возникало в постменструальном возрасте примерно 30 недель и достигло максимума в постменструальном возрасте 36-38 недель, независимо от гестационного возраста при рождении.
Это важное обнаружение предполагает, что начало ретинопатии недоношенных детей соответствует более постменструальному возрасту, чем постнатальному возрасту [51], что указывает на связь между запрограммированным временем развития и патогенезом заболевания. Однако эта связь не является очевидной у чрезвычайно преждевременно родившихся детей. сетчатка недоношенный ретинопатия
В исследовании младенцев с гестационным возрастом при рождении от 22 до 26 недель и 6 дней начало сосудистых изменений в сетчатке более коррелировало с послеродовым возрастом (среднее значение 8,69,6 недель), чем с постменструальным, что также свидетельствует, что преждевременное рождение имеет дополнительный риск развития ретинопатии недоношенных [52].Развитие ретинопатии недоношенных также может быть связано с воздействием на организм очень высоких концентраций кислорода даже у почти доношенных новорождённых.
Даже у относительно зрелых преждевременно рожденных младенцев (гестационный возраст при рождении 31,7 недель (28-35 недели), наблюдали потерю сосудов сетчатки (фаза 1) и прогрессирующую неоваскуляризацию в тяжелой зоне 1 (фаза 2) в случае использования при проведении лечения после рождения 100% кислорода [43].
В некоторых случаях факторы, вызывающие рождение до срока, могут также способствовать нарушениям внутриутробного нервно-сосудистого развития сетчатки. Антенатальные факторы, такие как плацентарная инфекция и воспаление [53], могут предрасполагать эмбриональную сетчатку к развитию тяжелой ретинопатии недоношенных, что обусловлено повышенной чувствительностью с формированием предфазы заболевания [10].