Транспортеру (4) поступают на автомат для продувки (5) стерильным сжатым воздухом.
Далее автоматическое дозируюшее устройство (6) наполняет баллон концентратом, после чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая головка (7) дозирует 1-2 капли сжиженного пропеллента. Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне.
Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на автомате (8) крепления клапана. Крепление клапана может осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона.
После этого они поступают к дозаторам (9), которые впрыскивают в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы могут быть роторного или линейного типа.
После заполнения баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и герметичность в водяной ванне (10) при температуре 45±5 °С в течение 15-20 мин (для стеклянных баллонов) или 5-10 мин (для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне создается повышенное давление, и они или взрываются, или выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами, контролирующими минимальные количества утечки пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются автоматически.
Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель (11) и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное взвешивание на автоматических весах (12). При изменении массы баллоны отбраковываются автоматически.
Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковываются автоматически (13).
После этого баллоны снабжаются распылителями (14), проверка качества которых осуществляется на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориентирующего автоматического приспособления (15) на баллоны одеваются защитные колпачки.
Автомат (16) маркирует баллоны (серия, срок годности и другие данные). После этого баллоны поступают на линию упаковки (17, 18, 19, 20), где их помещают в пеналы, прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в транспортную тару и обандероливают.
В силу того, что аэрозольные баллоны могут быть взрыво- и огнеопасными, их производство, транспортирование и использование больными подчиняется определенным правилам:
Регламентируется максимальный объем заполнения пропеллентом и концентратом,
Устанавливаются оптимальное внутреннее рабочее давление и условия испытания готовой продукции.
На производстве все заполненные аэрозольные баллоны проверяют на прочность и герметичность.
При гидравлических испытаниях мономером баллоны должны выдерживать контрольное давление, в 1,5-2,5 раза превышающее рабочее при температуре
45 ± 5°С. Причиной малой прочности аэрозольных баллонов может быть наличие царапин, микротрещин, дефектов в стекле, нерациональная геометрическая форма флакона.
Герметичность заполненных баллонов проверяют погружением в ванну с водой при температуре 45-50° на 20-25 мин или транспортирующая лента с баллонами проходит через ванну под слоем воды 2 см в течение 5 мин. Из упаковок не должны выделяться пузырьки газа.
Массу нетто упаковки проверяют контрольным взвешиванием.
Аэрозольные упаковки подлежат обязательной проверке на горючесть распыляемой смеси -- аэрозольной струи и концентрата.
Содержимое аэрозольных упаковок контролируют по качественному и количественному содержанию входящих компонентов.
Правила транспортирования и хранения аэрозольных упаковок предусматривают определенные условия:
Следует избегать ударов,
Воздействия прямых солнечных лучей,
Резкого подъема температуры.
На складах, где хранятся аэрозольные упаковки, необходимо постоянно контролировать чистоту воздуха, т.к. возможна утечка пропеллента из негерметичных упаковок и как следствие этого самовоспламенение горючих компонентов.
Аэрозольные упаковки хранят при температуре от 0° до 35° на расстоянии не менее 2 м от действующих отопительных приборов.
Перевозка аэрозольных упаковок осуществляется в прочной таре -- деревянных или картонных ящиках с горизонтальными прокладками или разделителями
Приказ Главного государственного инспектора Республики Беларусь по пожарному надзору от 25.11.2003 N 210 «Об утверждении и введении в действие норм пожарной безопасности Республики Беларусь «Препараты в аэрозольных упаковках. Общие требования пожарной безопасности. НПБ 68-2003» с 1 января 2004 г.
В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:
- массу дозы (для дозированных аэрозолей);
- количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);
- величину частиц дисперсной фазы;
- количество воды;
- посторонние примеси (родственные соединения);
- однородность дозирования.
Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД.
2.2 Аппаратурная схема производства
1. Баллоны на ленту транспортера
2.Моечная машина (мойка, ополаскивание, обработака паром, сушка)
3.Стол-накопитель (для выравнивания производительности)
4. Автомат для продувки стерильным воздухом
5. Автоматическое дозирующее устройство (наполнение концентратом, удаление воздуха)
6. Автомат крепления клапана (герметизация)
7. Дозатор (впрыск пропеллента)
8. Анализатор(водяная ванна) (Контроль качества наполнения, давления)
9. Сушильный туннель
10. Контрольные весы (отбраковка)
11. Манометр (контроль давления газа) отбраковка.
12. Автомат, насаживающий распылитель.
13. Упаковочная машина.
Способ заполнения баллонов:
- низкотемп, при охл (дорого, нельзя для эмул)
- под давлением
- с тверд пропеллентом - тверд СО2 (дорого)
Пропелленты:
- сжатие газы (азот, СО2, NO2) - до 5 атм
- газы (фреон, хлорир УВ)
Причина опорожнения:
- потеря герметичности:
- сжатые газы
Б) Конструкция баллона
Упаковка состоит из баллона (3), герметически закрытого клапаном, сифонной трубки (4), клапанно-распылительного устройства (1), (2) и содержимого баллона (5), (6), в который погружена сифонная трубка, предназначенная для подачи раствора, эмульсии или суспензии лекарственного вещества и пропеллента к отверстию в штоке клапана для распыления. Над слоем жидкой фазы в равновесном состоянии с ней находится слой насыщенного пара пропеллента (сжатого или сжиженного газа), с помощью которого осуществляется выдача содержимого и диспергирование его в воздухе.
Неотъемлемой частью аэрозольной упаковки является клапанно-распылительная система, состоящая из пружинного или беспружинного клапана и распылителя. На рис. 24.2 изображен пружинный клапан. Корпус клапана герметически крепится к баллону с помощью резиновой прокладки (5) При нажатии на распылитель вместе с ним движется вниз шток (6), сжимая пружину (3) Отверстие в штоке выходит из-под резиновой манжеты (2) в полость корпуса клапана (4) Содержимое баллона под давлением газовой фазы пропеллента поступает по сифонной трубке (1) в отверстие штока и далее--в распылитель-головку (7) или насадку. При освобождении распылителя пружина поднимает шток вверх и действие клапана прекращается.
По принципу выдачи содержимого баллона клапаны бывают дозирующие и многократного непрерывного действия. Дозирующие клапаны работают только на сжиженных газах и позволяют осуществлять точную дозировку лекарственных средств от 0,05 до 2 мл. Существуют конструкции клапанов для выдачи содержимого в виде вязких масс (мазь, крем, гель), пен, суспензий, порошков. Клапаны проверяют на отсутствие дефектов, качество распыления и точность дозировки. Распылители (насадки) приводят в действие клапан и обеспечивают введение аэродисперсной системы в полости организма.
Аэрозольные баллоны
- из металла и полимерных материалов
- стеклянные (НС-1, НС-3) с внешним полимерным защитным покрытием (поливинилхлорид, полиэтилен) с минимальным коэффициентом линейного расширения, вместимостью от 15 до 80 мл.
Стенки баллонов должны иметь равномерную толщину, обладать прочностью и оптимальной конфигурацией -- предпочтительна форма веретена с плоским дном, овальная или цилиндрическая с отверстием вверху для клапана (диаметр горловины 20 мм)
Стеклянные:
- химическая стойк (потенциометрпо сдвигу значения рН (не выше 1,7))
- термическая стойкость (в муфельных печах, где их выдерживают при заданной температуре в течение 15 мин. Горячие баллоны помещают в ванну с водой при температуре 20 °С и оставляют до охлаждения. При внешнем осмотре сухих баллонов из термостойкого стекла не должно обнаруживаться трещин, сколов и других разрушений.)
Требования к материалу:
- высокая химическая и термическая стойкость
- индифферентность
- стенки баллона должны иметь равномерную толщину, обладать прочность и оптимальной конфигурацией
2.3 Технологический процесс производства аэрозолей Сальбутамол
Технологический процесс производства аэрозолей состоит из следующих стадий:
I. Производство баллонов и клапан распылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.
II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.
Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергировано в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.
III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:
Подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;
Перекачивание насосом и др.
IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.
Линии заполнения аэрозольных баллонов классифицируют по производительности:
1) малой мощности: 10-25 шт. в минуту (2-5 млн. шт. в год);
2) средней мощности: 50-70 шт. в минуту (10-15 млн. шт. в год);
3) большой мощности: 100 шт. и более в минуту (20 млн. шт. в год).
На линии большой и средней мощности устанавливают высокопроизводительное автоматическое оборудование. Линии малой мощности могут быть как автоматизированными, так и поточными, с использованием ручного труда.
V. Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести изменения в состав препарата.
Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов контроля, обязательными показателями являются:
Подлинность;
Проверка давления;
Проверка герметичности баллона;
Испытание вентильного устройства;
Определение выхода содержимого упаковки;
Микробиологическая чистота;
Количественное определение;
Упаковка;
Маркировка.
В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:
Массу дозы (для дозированных аэрозолей);