На современном этапе развития производства баллонов для аэрозольной упаковки появились моноблочные баллоны из алюминия. Благодаря отсутствию швов, они отличаются высокой степенью герметичности и прочности. Цилиндрические корпуса таких баллонов изготавливают из плоской заготовки с помощью мощных прессов ударного выдавливания.
Распространению алюминиевых баллонов способствовали: простая технология изготовления, возможность придания им различной формы и наружного оформления, в том числе возможность анодирования.
Аэрозольные упаковки удобны в применении, обеспечивают быстрый эффект при малых затратах веществ. Герметичность аэрозольной упаковки гарантирует защиту содержимого от высыхания, действия влаги, загрязнения микроорганизмами.
В зависимости от характера взаимодействия распыляемого вещества с эвакуирующей жидкостью и его агрегатного состояния, системы в аэрозольной упаковке будут состоять из различного числа фаз. В случае взаимной растворимости компонентов образуется гомогенный жидкий раствор, в других случаях -- эмульсия или суспензия. Очевидно, что в первом случае в аэрозольной упаковке находится двухфазная система -- жидкость и насыщенный пар. При выпуске в атмосферу эмульсии или суспензии происходит дробление только дисперсионной среды -- получаемые частицы в лучшем случае будут иметь размеры, которые они имели в жидкой фазе.
В процессе диспергирования веществ с помощью перегретой жидкости могут быть получены высокодисперсные аэрозоли с частицами, размеры которых обычно характерны для конденсационных аэрозолей.
Размер частиц, получаемых при помощи аэрозольных баллонов, зависит от физико-химических свойств веществ, входящих в состав препарата, соотношения компонентов, конструктивных особенностей баллона и температурных условий его эксплуатации.
Степень дисперсности можно регулировать: варьируя размеры выходного отверстия; изменяя давление насыщенного пара эвакуирующей жидкости или меняя количественное соотношение препарата и эвакуирующего агента.
Размеры распыляемых частиц зависят от количества пропеллента в содержимом баллона, температуры кипения пропеллента, летучести растворителя, температуры окружающей среды, вязкости продукта, конструкции клапана и т.д. К примеру, составы, содержащие от 50 до 60 вес. % пропеллента, употребляются для распыления жидкостей, предназначенных для нанесения на поверхности. В то же время аэрозоли, содержащие от 70 до 90 вес. % пропеллента, используются для распыления жидкостей с целью образования облака из мельчайших капель, которые способны довольно долго удерживаться в воздухе.
1.2 Фармацевтические аэрозоли
Фармацевтические аэрозоли - готовые лекарственные формы, состоящие из баллона, клапанно-распылительной системы и содержимого различной консистенции, способного с помощью пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят лекарственные, вспомогательные вещества и один или несколько пропеллентов. С фармацевтической точки зрения «Аэрозоль» представляет собой форму выпуска готового лекарственного средства, если одно или несколько лекарственных веществ в растворенном, суспендированном ли эмульгированном состоянии помещается в вытесняющем газе, в специальном баллоне, закрытом клапано-распыляющим устройством.
Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен превышать 40--50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший эффект получен при величине частиц 5--10 мкм. При этом концентрация суспензии порошка не должна превышать более 10% и порошок не должен быть гидрофобным, так как с течением времени его частицы будут увеличиваться в размерах.
По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, стоматологические, проктологические, гинекологические, офтальмологические, специального назначения (диагностические, перевязочные, кровоостанавливающие и т.д.).
Использование лекарственных веществ в форме аэрозолей удобно в тех случаях, когда необходимо воздействие препарата на большие поверхности (острые заболеваний дыхательных путей, ожоги и т.п.). Эффективны аэрозольные лекарственные формы, содержащие в своем составе жидкие пленкообразующие вещества. При распылении такого препарата он покрывает пораженный участок тонкой, прозрачной пленкой, которая заменяет повязку.
Применение аэрозольного баллона рентабельно для индивидуального использования, а также в целях дезинфекции, когда в небольших помещениях необходимо создать сравнительно длительно не осаждающиеся аэрозоли, или же для равномерного покрытия ограниченных по площади поверхностей тонким слоем препарата. Кроме того, аэрозольные баллоны можно использовать в любых условиях, что дает возможность привлекать население к участию в противоэпидемических мероприятиях.
технологический клинический лекарственный небулайзер сольбутамол
Глава 2. Технологическая инструкция аэрозоля Сальбутамол
Состав:
Активное вещество: сальбутамола сульфат 120,5 мкг в одной дозе (эквивалентно 100 мкг сальбутамола).
Вспомогательные вещества: пропеллент GR106642X (1,1,1,2-тетрафторэтан, также известный как HFA 134а или норфлуран). Не содержит фреонов хлорфторуглеродов.
Описание:
Металлический ингалятор с вдавленным дном, оснащенный дозирующим клапаном, содержащий суспензию белого или почти белого цвета. На внутренней поверхности ингалятора не должно быть повреждений.
Фармакотерапевтическая группа:
Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства для ингаляционного применения. Селективные агонисты бета-2-адренорецепторов.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Сальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов.
После ингаляционного применения сальбутамол оказывает стимулирующее действие на бета-2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, обеспечивая, таким образом, быструю бронходилатацию, которая проявляется через несколько минут и сохраняется на протяжении 4-6 часов.
Фармакокинетика
Сальбутамол
После ингаляционного введения препарата его концентрация в плазме крови при приеме обычных доз является незначительной (в 10-50 раз меньше, чем при приеме препарата перорально либо посредством инъекций).
Взаимосвязь между уровнем концентрации в крови и эффективностью отсутствует. После легочной резорбции препарат экскретируется преимущественно почками, частично в неизменном виде (менее 2%), частично - в форме неактивных метаболитов (фенольные сульфаты).
1,1,1,2-тетрафторэтан: вытесняющий газ
После ингаляционного введения препарата адсорбция 1,1,1,2-тетрафторэтана является незначительной и быстрой, максимальная концентрация достигается меньше, чем за 6 минут.
У животных (мышей и крыс) был отмечен незначительный печеночный метаболизм препарата с образованием трифторуксусной кислоты и трифторуксусного альдегида. Тем не менее по результатам кинетических исследований, проведенных среди пациентов, принимающих 1,1,1,2-тетрафторэтан при наличии патологий, случаи образования трифторуксусной кислоты не были выявлены.
2.1 Технологическая схема производства
Схема производства:
1) Приготовление концентрата. Проводится в реакторе. ЛВ растворяют или диспергируют в растворителях (этанол, глицерин, масла растительные) с применением вспомогательных веществ (твин-80) - для придания агрегативной устойчивости. Готовый концентрат - в сборники, откуда он подается на автомат.линию заполнения баллонов.
2) Приготовление пропелента: обеспечение рабочего давления, под которым азот подается в аэрозольные баллон. Транспор пропеллентов осущ с помощью насоса или под давлением, создаваемым газом.
3) Наполнение аэрозольных баллонов: т.к. пропеллент - сжатый газ, то наполнение проводят только под давлением. Газ вводят в кол-ве 50-85%, обеспечивая необходимое внутреннее давление (контроль по манометру). В баллон дозируют концентрат, удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент. Критерии выбора типа аэрозольного баллона: вместимость, материал (не должен взаимодействовать с содержимым; должен обладать высокой хим. и термич. стойкостью). В нашей стране выпускают стеклянные баллоны (НС-1,НС-3) вместим. 15-80 мл. Клапан выбирают в зависимости от пропеллента: при использовании азота требуется специальное распылительное устройство, осуществляющее механич. дробление струи распыляемой жидкости, т.к. азот не взаимодействует с растворителями и водой.
4) Оценка качества аэрозол. упаковки. Проверяют на прочность (должна выдерживать давление, в 1,5-2,5 р. превышающее рабочее давление при Т 45+/-5); герметичность (погружают в ванну с водой при Т 45-50 на 20-25 мин - не должны выделяться пузырьки газа); масса нетто- контрольным взвешиванием; проверка на горючесть распылительной смеси; качеств. И колич. Содержание компонентов. Регламентир макс. объем заполнения концентратом и пропеллентом.
Контроль давл - манометром. Сред масса 1 дозы.
Производство баллонов и клапанно-распылительных устройств.
Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.
Приготовление концентрата (лекарственные + вспомогательные вещества (без пропеллента)). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью.
Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Такие концентраты эвакуируются из баллона в виде вязко-пластичных масс (пена, крем, линимент, засыхающая пленка).
Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.
Получение смеси пропеллентов.
Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление.
Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм.) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление.
Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:
Подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;
Стадия подготовки баллонов.
Баллоны устанавливают на ленту транспортёра и направляются в моечную машину, там они моются горячей водой или водой с моющим средством. Затем баллоны ополаскивают высокоочищенной стерильной водой, обрабатывают паром и сушат.
Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения.
Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ (вводят в количестве 50-85%, внутреннее давление - 3-6 атм. (контроль по манометру)), то наполнение проводится только под давлением.
Сжиженный газ, то баллоны можно наполнить под давлением,
При низких температурах в морозильных камерах (в США и Канаде; смесь охлаждают во избежание потерь при испарении на 5 °С ниже температуры кипения пропеллента, подают в баллон и герметизируют клапаном).
Наиболее распространенным методом в нашей стране является наполнение баллонов под давлением, которое осуществляется на автоматических линиях. В баллон дозируют лекарственное вещество (концентрат-раствор, эмульсия и т.д.), удаляют из него воздух (вводят инертный газ или вакуумируют), герметизируют клапаном и через него по трубопроводу под давлением вводят пропеллент.
В концентратах-эмульсиях пропеллент может входить как во внешнюю фазу (тогда в аэрозольном баллоне он должен составлять 50-90 % и обеспечивать давление 2-5 атм.), так и во внутреннюю фазы (должно быть 75-95 % концентрата и только 25-5 % пропеллента (при том же давлении)).
Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число различных автоматических установок и линий, производительность которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год.
Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в моечную машину (1) где они проходят стадию мойки, ополаскиваются, обрабатываются паром и сушатся.
После этого по транспортеру (2) баллоны подаются на линию наполнения.
С целью выравнивания производительности автоматов баллоны сначала попадают на стол-накопитель (3), а затем по конвейерному ленточному