Автореферат: Профилактика внутриматочных синехий при самопроизвольном аборте

Протокол исследования включал анамнестический и клинический анализы, общий и гинекологический осмотры, стандартный спектр лабораторных исследований, микробиологическое исследование образцов метроаспирата с определением чувствительности к антибиотикам. Определение специфических антител бактериальных и вирусных возбудителей, входящих в TORСH-комплекс, проводили методом твердофазного (гетерогенного) иммуноферментного анализа (ИФА). Определение ДНК возбудителя осуществляли методом полимеразной цепной реакции. Выполняли динамический УЗ - скрининг матки, гистеросальпингографию по стандартной методике с использованием гистероскопа и мини-гистероскопа фирмы «Storz» (Германия) и цитологическое исследование метроаспиратов.

Дополнительными методами обследования являлись:

ь Исследование маркеров эндогенной интоксикации - лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), молекул средней массы (МСМ) общепринятыми методами.

ь Определение уровня общего эндотоксина в сыворотке крови и аспирате из полости матки методом активированных частиц (МАЧ - Endotox spp.), разработанным в НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН (решение комитета по новым медицинским технологиям МЗ РФ от 24.03.2003г.), с помощью стандартных наборов.

ь Исследование уровня противо- (IL-4, 10) и провоспалительных цитокинов (IL-1в, IL-8,TNF-б) в сыворотке крови и аспирате из полости матки методом ИФА с использованием реактивов фирмы «Вектор-БЕСТ» (Новосибирск, Россия).

ь Допплерографическое исследование маточного кровотока при помощи прибора «HITACHI - 5500» (Япония) с применением широкополосных, сверхвысокоплотных конвексных датчиков 3,5- 5,0 МГц и полостных датчиков 5,0-7,5 МГц. Анализировали показатели кровотока в маточных, аркуатных, радиальных, спиральных артериях с расчетом индекса резистентности (ИР) и пульсационного индекса (ПИ). В маточных венах определяли максимальную (ТАМх) и минимальную скорости линейного потока (ТАМn), скорость объемного потока (Volume Flow - VF) и диаметр сосудов.

ь Исследование микроциркуляции и тканевого газообмена в эндометрии методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) и оптической тканевой оксиметрии при помощи аппарата «ЛАКК-М» (Россия). Методом ЛДФ определяли показатель микроциркуляции (ПМ) в перфузионных единицах (пф.ед.). Транспорт кислорода в микроциркуляторном русле и его потребление тканью оценивали с помощью комплексной характеристики - эффективности кислородного обмена (ЭКО). Также изучался флуоресцентный показатель потребления кислорода (ФПК), для чего оценивали интенсивность излучения флуоресценции различных ферментов окислительного метаболизма.

Стандартная терапия пациенток с СА в обеих группах включала: антибактериальные препараты широкого спектра действия в течение 5-7 дней (метронидазол - 250 мг per os через 8 часов 3 р/сут., цефтриаксон - в/м 1,0 г через 12 часов 2 р/сут.); антимикотические препараты (флуконазол 150 мг per os однократно, повторно по показаниям); утеротонические средства (окситоцин по 5 ЕД 2 раза в день в/м в сочетании с 2% раствором папаверина по 2 мл или но-шпой по 2 мл 40 мг в течение 2-3 дней); санацию влагалища (по показаниям); иммунокорригирующую терапию (ректальные суппозитории «Виферон» 1 млн. МЕ 2 раза в сутки, 10 дней).

В основной группе был использован метод локального воздействия, включающий опорожнение полости матки, аспирационно-промывное дренирование полости матки с использованием 0,01% раствора мирамистина и подведение геля натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Мезогель®) под гистероскопическим контролем в объеме 5-10 мл в сочетании с внутриматочной лазеротерапией. Для проведения внутриматочной лазеротерапии использовали лазерный аппарат «ЛАСТ-02» (Россия), генерирующий лазерное излучение с длиной волны 0,65 мкм, с мощностью облучения 5,0±0,5 мВт. С целью предотвращения формирования внутриматочных синехий в полость матки устанавливали полый прозрачный катетер с фиксирующей манжетой V=5 мл. Для проведения процедуры внутриматочной лазеротерапии рабочая часть световода помещалась в ранее установленный катетер. Экспозиция облучения в начале лечения составляла 5-8 мин., затем увеличивалась до 10 минут, проводили один сеанс в день на протяжении 5 суток.

Этапы исследования: перед опорожнением полости матки; интраоперационно, после удаления остатков плодного яйца; на 5-е послеоперационные сутки; через 3 месяца после операции.

При статистической обработке использовали пакет программ STATISTICA (StatSoft Inc., США, версия 6.0). Результаты описания количественных признаков, имеющих нормальное или близкое к нормальному распределение, представлены в виде (М±у), где М - выборочная средняя величина, у - выборочное стандартное отклонение; при отличии выборочного распределения от нормального - в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [Q1; Q3]), где Ме - медиана; Q1-1 (25%) квартиль; Q3-3 (95%) квартиль). Оценку вероятности равенства дисперсий производили с помощью F-теста. Качественные признаки описывали в процентах (%) и абсолютных значениях (n/N). Для выявления различий между группами по качественным признакам использовали критерий ч². Связь между количественными показателями оценивали с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (r). Показатель «отношение шансов» (OR, odds ratio) рассчитан с помощью многофакторной логической регрессии. Критический уровень значимости принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. В ходе ретроспективного анализа было выявлено, что в качестве факторов риска развития внутриматочных синехий после СА могут рассматриваться всего нескольких анамнестических критериев. Для варикозной болезни вен нижних конечностей и малого таза OR составил 2,56 (CI: 1,04-6,34), F = 0,044, ч² = 4,4, при этом риск развития выраженного спаечного процесса соответствовал 13,41 (CI: 2,33-59,04), F = 0,009, ч² = 13,41. Другим клиническим проявлением сосудистой патологии с застойными явлениями в венах малого таза является хронический геморрой, частота развития внутриматочных синехий на фоне которого возрастала более чем в 6 раз - OR = 6,67 (CI: 1,26-35,21), F = 0,021, ч² = 6,51. Отношение шансов выраженного спаечного процесса составило 35,2 (CI: 4,09-302,84), F = 0,007, ч² достигал = 23,99. Наличие хронических очагов инфекции также значимо увеличивало риск развития спаечного процесса в полости матки - OR = 2,75 (CI: 1,09-6,94), F = 0,037, ч² = 4,93, а выраженной его формы - в 36,2 раза при (CI: 4,21-311,4), F = 0,006, ч² = 24,70. Наибольшие значения в этих показателях имеют хронические заболевания мочевыделительной системы.

В результате проведенного анализа влияния гинекологической патологии на развитие и выраженность внутриматочных синехий было выявлено, что наибольший риск развития внутриматочного спайкообразования создают фоновые заболевания шейки матки, наличие миоматозных узлов в матке, хирургические вмешательства на матке и ее придатках; 2 и более артифициальных абортов и неразвивающаяся беременность в анамнезе. Для фоновых заболеваний шейки матки отношение шансов развития внутриматочных синехий составило 3,03 (CI: 1,66-5,53), F = 0,000, ч² = 13,6; для миомы матки - OR = 3,65 (CI: 1,30-10,22), F = 0,017, ч² = 6,79; для гинекологических операций - OR = 2,4 (CI: 1,02-5,64), F = 0,051, ч² = 4,21; большое количество выполненных выскабливаний полости матки увеличивает риск развития синехий в 3,51 раза при (CI: 1,8-6,84), F = 0,000, ч² = 14,56; неразвивающаяся беременность в анамнезе повышает риск в наибольшее количество раз - OR = 4,79 (CI: 1,36-16,91), F = 0,013, ч² = 7,05. Длительное нахождение мертвого плода в полости матки (при предыдущей неразвивающейся беременности) OR составило 4,1 (CI: 1,91-8,8), F = 0,000, ч² = 14,56, а риск развития выраженного спаечного процесса соответствовал 30,18 (CI: 5,36-169,9), F = 0,000, ч² = 30,47. Признаки «Нарушение овариально-менструального цикла» и «Хронические воспалительные заболевания органов малого таза» достоверно не увеличивали риск развития внутриматочных синехий: OR = 1,9 (CI: 0,58-6,21), F = 0,324, ч² = 1,18 и OR = 1,83 (CI: 0,89-3,78), F = 0,130, ч² = 2,73 соответственно, так как частота встречаемости этой патологии в подгруппах существенно не отличалась.

Всем пациенткам ретроспективной группы проводили ИФА, ПЦР диагностика и посев метроаспиратов для определения состава микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам. Спайкообразование было связано лишь с одним патогенным агентом - хламидийной инфекцией - OR для развития синехий составило 7,08 (CI: 3,64-13,79), F = 0,000, ч² = 38,36, для развития выраженного спаечного процесса соответствовало 21,58 (CI: 3,91-118,98), F = 0,000, ч² = 22,77.

При изучении качественного состава микрофлоры среди женщин с СА обращало на себя внимание многообразие выявленного спектра. В большинстве случаев выявлены условно-патогенные микроорганизмы (Escherichia coli - в 35,21% vs 17,48% - в группе контроля; Enterococcus sp. - в 19,71% vs 8,74%; Enterobacter - 15,49% vs 7,65%; G.vaginalis - 35,21% vs 7,65%). Таким образом, развитию спаечного процесса способствовала факультативно анаэробная флора с возможно восходящим путем инфицирования. В большинстве случаев в посевах были выявлены монокультуры - в I группе в 81,43%, в группе пациенток с выявленными синехиями - в 77,46% случаев. Наибольший процент бактериальных ассоциаций представлен с E. Сoli (71,42%). Наличие в метроаспиратах E.Сoli повышало риск спайкообразования в 2,56 раза с (CI: 1,38-4,76), F = 0,004, ч² = 9,23; риск распространенного образования спаек в 11,8 раза с (CI: 2,19-63,53), F = 0,003, ч² = 12,57.

Проведение логистического регрессионного анализа позволило выявить наиболее существенные предикторы развития внутриматочных спаек (табл. 1).

Таблица 1. Оценки параметров логистической регрессии для признака «Развитие внутриматочных синехий»

Проведенное исследование интегральных показателей токсичности у женщин с СА и нормально развивающейся беременностью показало, что исходные значения ЛИИ, ЦИК, МСМ, эндотоксина сыворотки крови среди пациенток группы сравнения и группы контроля достоверно не отличались друг от друга (p>0,05). Определение эндотоксина в сыворотке крови методом активированных частиц не дало ни одной положительной реакции ни в одной из групп и не превышал 4,5±1 пкг/мл. При выполнении оценки содержания эндотоксина в материале метроаспирата пациенток группы сравнения было обнаружено его повышение до уровня 2СА в трех и до уровня 3СА - в двух случаях. В группе контроля концентрация эндотоксина в метроаспиратах не превышала 1СА уровень.

На 5-е послеоперационные сутки в обеих группах прослеживается динамика увеличения концентрации биохимических маркеров эндотоксемии. Однако, если в контрольной группе эти показатели достоверно не отличались от исходных значений (p>0,05), то в группе сравнения разница концентрации изучаемых показателей стала статистически значимой, кроме показателя ЛИИ. Уровень эндотоксина выше пороговых значений (4,5±1 пкг/мл) в сыворотке крови на 5-е послеоперационные сутки не выявлялся. В метроаспиратах у пациенток с СА концентрация эндотоксина несколько снизилась, различия с исходными значениями были достоверными при p = 0,031. внутриматочный синехия самопроизвольный аборт

При изучении цитокинового профиля выявлено, что до операции средний уровень «системных» цитокинов в группах статистически не различался, хотя значения IL-8 и IL-10 в группе пациенток с СА значимо превышали показатели группы контроля; при этом в обеих группах концентрация всех изучаемых цитокинов не превышала нормальных значений. При этом содержание как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов в аспирате из полости матки, резко превышает их содержание в сыворотке крови. Наиболее высокие значения регистрировались при митоген-индуцированной продукции цитокинов. Несмотря на то что средний уровень «тканевых» цитокинов в группе пациенток с СА превышал аналогичные показатели группы контроля более чем в 1,5-5 раз, достоверные межгрупповые различия при спонтанной продукции были отмечены только по уровню IL-8 и IL-10, то при митоген-индуцированной продукции статистически достоверная разница была выявлена по всем цитокинам, кроме TNF-б. Отсутствие достоверности межгрупповых различий при явном превышении средних значений в группе сравнения объясняются лишь большим интервалом значений концентрации цитокинов при их анализе. Так, например, уровень минимального значения IL-1в в контрольной группе при спонтанной продукции составил 12,0 пкг/мл, а максимальный - 42,0 пкг/мл, а при митоген-индуцированной - 14,0 и 37,0 пкг/мл vs 11,0 - 124,0 пкг/мл и 10,0 - 523,4 пкг/мл в группе сравнения. IL-8 имел в группах следующие крайние значения - 23,85 - 11873 пкг/мл при спонтанной и 4657 - 11679 пкг/мл при митоген-индуцированной в контрольной группе, и 676,0 - 12404,0 и 873,0 - 12001,0 пкг/мл - в группе сравнения соответственно. TNF-б - 4,6 - 39,8 / 23,9 - 350,0 vs 12,0 - 72,0 / 61,6 - 720,0 пкг/мл. IL-4 - 24,0 - 84,5 / 20,0 - 83,7 vs 12,0 - 122,0 / 23,0 - 158,0 пкг/мл. IL-10 - 80,0 - 128,0 / 78,0 - 149,0 vs 89,0 - 489,0 / 87,0 - 1325,0 пкг/мл. Также следует отметить, что в отличие от группы контроля, у женщин с СА отмечается значимое увеличение среднего значения митоген-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов по сравнению со спонтанной. Зависимость соотношения противовоспалительных цитокинов в этой группе была противоположной. В контрольной группе значимые отличия между спонтанной и митоген-индуцированной продукцией цитокинов были выявлены только по уровню TNF-б (в 9,94 раза).