Материал: Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Антранілова кислота легко адсорбується різного роду сорбентами, тому вона може бути рекомендована для використання у вимірювальних трансформаторах, силових трансформаторах, не обладнаних термосифонного фільтрами, а також в маслонаповнених приводах і реакторах [49].

Механізм дії похідних антранілової кислоти пов'язаний з роз'єднанням окисного фосфорилювання і пригніченням активності лізосомних ферментів.

Антранілова кислота може бути сировиною для добування нікотинової кислоти. При рафінації бавовняного масла, антранілову кислоту використовують як висажуваня поліфенолу - госсіпла який має токсичні властивості і присутність якого забороняє використання даного масла в їжу. Використовується для синтезу триптофану. Спочатку методом хімічного синтезу отримують попередник триптофану - антранілову кислоту, яку потім за участю ферментів мікробного походження перетворюють на триптофан [18].

Біохімічне перетворення антранілової кислоти в триптофан проходить в три етапи. На першому етапі з антранілової кислоти за участю фосфорибозилпірофосфату утворюється аміноглікозид-5-фосфорибозил - антранілова кислота, яка далі в результаті внутрішньо молекулярного перегрупуванням перетворюється на індол-3-гліцерофосфат. На останньому етапі під дією фермента триптофансинтази з індолгліцерофосфата і серину здійснюється синтез триптофана [59].

II. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Основними препаратами цієї групи є флуфенамова кислота (арлеор) та її алюмінієва сіль (опірін), мефенамінова кислота (понстан, понстіл), ніфлумовая кислота (дональгін) та ін. Ненаркотичні анальгетики - похідні антранілової кислоти вибірково усувають больову чутливість. Нестероїдні протизапальні засоби володіють знеболюючим, жарознижувальну і протизапальну дію. Знеболюючий ефект пов'язаний з пригніченням синтезу простагландинів, простацикліну і тромбоксану - основних факторів запальної реакції [11]. Ненаркотичні анальгетики також порушують проведення аферентних больових імпульсів до кори головного мозку. Снодійні засоби. Лікування хронічного алкоголізму. У похідних антранілової кислоти більш виражений жарознижувальний ефект, який аналогічний до ефекту аспірину. Натрієва сіль мефенамінової кислоти проявляє виражений і тривалий анестезувальний ефект при зубному болі [23]. Препарати є індукторами інтерферону, проявляють протиалергічну дію. Показані препарати для лікування ревматизму, неспецифічного поліартриту, при болях у суглобах, м`язах, головному болі, у стоматологічній практиці - при стоматитах і парадонтозах [40].

Побічні ефекти похідних антранілової кислоти подібні до побічних ефектів інших нестероїдних протизапальних засобів. Але дана група препаратів практично не спричиняє розвиток виразок шлунково-кишкового тракту. Тривале застосування препаратів супроводжується альбінурією, лейкоцитурією та еритроцитурією [58].

Похідні антранілової кислоти можна умовно поділити на три групи: похідні по бензойному кільці, по аміногрупі та по карбоксильній групі. Для кожної з цієї групи характерні свої хімічні методи добування та фізіологічні властивості.

Похідні антранілової кислоти мають широкий спектр застосування. Це і медичні препарати, консерванти, біологічно активні речовини, харчові добавки, основи для синтез інших хімічних речовин [30].

III. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

3.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

Солі антранілової кислоти з лужними металами гарно розчинні у воді, і характеризуються блакитною флуорисенцією [61].

·        Натрій антранілат або натрієва сіль антранілової кислоти.

·        Калій антранілат або калієва сіль антранілової кислоти.

Ці дві солі не мають великого практичного значення. Їх використовують для подальшого синтезу потенційних протитуберкульозних засобів на основі гідразидів, хоча останнім часом замість солей антранілової кислоти використовують ціананілін, хоча в цьому випадку виникає ще одна стадія в синтезі [43].

·        Купрум антранілат:

Антранілова кислота утворює з Cd, Со, Cu (II), Ni, Zn, Pb і Hg в ацетаткокислому розчині (рH 2,5-5) внутрішньо комплексні малорозчинні сполуки, що використовуються для гравіметричного визначення перерахованих елементів. Така сіль має протизапальні, антибактеріальні властивості. В подальшому використовується зла синтезу більш відомих протизапальних препаратів, так як сама сіль має деякі побічні ефекти (нудота, судоми, втрата свідомості, мігрені) [61].

·        Ангідрид антранілової кислоти:

Алкілантранілові кислоти складають основу в синтезі гідроксихінолінів, які в подальшому використовуються для синтезу протизапальних та протитуберкульозних препаратів [34].

На сьогоднішній день відомо декілька способів синтезу алкілантранілових кислот. Один з них полягає у конденсації антранілової кислоти з утворенням ангідридів та наступному відновленні одержаних речовин над нікелем Ренея. Однак на практиці цей метод застосовується дуже рідко, оскільки потребує використання піроформних каталізаторів та складного апаратурного оформлення [60].

·        Естери антраніловової кислоти:

У парфумерії використовують естери антранілової кислоти 2-NH₂C₆H₄COOR, які мають запах квітів апельсинового дерева або флердоранжу - метилантранілат та етилантранілат. Містяться в ефірній олії жасмину, помаранча, туберози, іланг-іланга, неролієвій олії [41]. Метиловий естер або жасминове масло - підвищує рівень кортикостерону і тестостерону. У хворих на туберкульоз нирок нормалізує гормональний статус організму: підвищує знижені концентрації таких гормонів, як кортизол, прогестерон, естрадіол, в той же час нормалізуючи підвищений вміст інсуліну, тироксину, трийодтироніну [42].

·        (2-амінофеніл) - 1-бензімідазол - це речовина яка використовується як інгібітор протеїнкінази CK₂ людини (ці інгібітори можуть бути використані для синтезу речовин, які допоможуть в боротьбі з невиліковними хворобами, такими як рак, туберкульоз та інш.). Протеїнкіназа СК₂ - багатосубстратна серин треонінова кіназа, що присутня в усіх еукаріотичних клітинах. Вона є ланкою багатьох сигнальних шляхів клітини і бере участь у різноманітних патологічних процесах. Відома підвищена активність цієї протеїнкінази в запалених тканинах і багатьох пухлинах [13]. З огляду на це інгібітори СК₂ мають велике терапевтичне значення як протизапальні та протипухлинні препарати.

Спосіб добування:

Антранілову кислоту розчиняють у гідроксиді металу додають до розчину, в метанолі о-фенілендіамін. Реакційну суміш перемішують протягом півгодини і потім нагрівають із зворотним холодильником (6 год) з отриманням темно-коричневого розчину [37].

При охолодженні розчин давав коричневий мікрокристалічний осад, який фільтрують, промивають метанолом, діетіловим ефіром і сушать у вакуумі, отримуючи при цьому кристалічний порошок, який використовують у подальшому синтезі речовин [6].

·        2 - (2-тієніл) - 3,1-бензоксазинон - у вигляді кристалічного порошку білого чи світло-жовтого кольору, нерозчинного у воді, призначений для виготовлення люмінесцентних фарб, олівців, люминесцентних шкал приладів, а також в люмінесцентної дефектоскопії [7].

Метод добування:

Розчин антранилової кислоти, 2-тіенілкарбоніл хлориду і триетиламіну в етилацетаті перемішують протягом 1 години [21].

Потім розчин фільтрують і концентрують до твердої речовини. Тверду речовину нагрівають із зворотним холодильником з оцтовим ангідридом протягом 18 годин. Реакційну суміш промивають водою і сушать з отриманням кристалів [56].

·        Експериментальна назва Б-1 (2,3-дигідропіролхіназолін-9):

Ця речовина широко застосовується як субстрат для синтезу інших похідних цієї групи, а особливо хлоридів та бромідів, головна речовина для синтезу якої використовується це похідне є орексин (названий на честь рецепторів які містяться в тілі ссавців) [41]. Орексин-рецептори можуть відповіти за безліч біологічних функцій - патології: депресія, тривога; залежностям; обсцесивно-компульсивний розлад; афективні невроз [7]. Тобто ця речовина здатна попереджувати названі розлади, або допомагати в їх лікуванні.

Спосіб добування:

До суміші похідного 2-амінобензойної кислоти, 2-піролідон.

Отриману суміш перемішували при 100° С протягом 1 рік в атмосфері азоту. Після охолодження реакційну суміш виливають у холодну воду. Отриманий екстракт сушать (безводним MgSО₄), фільтрують і концентрують до одержання неочищеного коричневого-жовтого вузького масла [32].

·        Аміди антранілової кислоти.

Аміди антраниловой кислоти та їх ацильні похідні є перспективним класом сполук. Ці речовини виявляють широкий спектр фармакологічної активності, зокрема: протизапальну, аналгетичну, протимікробної та діуретичну. Одним з класів таких речовин є N-адамантил-N-заміщених антранілова кислот [47].

=CH₃; R=2 Br (1); R=3Br (2); R=C₆H₅ (3); R=4-СН₃ (4); R=2-Cl (5); R=2-ОСН₃ (6);=CH₂CH₃: R=3-Cl (7). R1=CH₂C₆H₄: R=4-CH₃ (8); R=4-Br (9) R1=Н: R=4-Сl (10)

Сполуки 2, 5, 7 і 8 проявили антимікробну активність в 2 рази вище етакрідіна лактату щодо S. aureus, а з'єднання 2, 5 і 10 опинилися в 4 рази активніше в відношенні E. coli. Протигрибкова активність з'єднання 8 відносно Candida також була високою, а заміна метильного радикала на бром в положенні 4 в арильному фрагменті (з'єднання 9) призвело до підвищення протигрибкової активності в 2 рази [62].

·        Ариламіди антранілової кислоти.

Сполука відноситься до галузі органічної хімії, до класу ароматичних амінокислот, а саме новим біологічно активним ариламідам N- (3'-хлорбутен-2'-іл) антранілової кислоти, які можуть знайти застосування як основи нових лікарських засобів, наступної формули: де R - 2-CH₃ [51].

Найближчим структурним аналогом є 4-броманілін (N-алкіл-N-адамантил-1) антранілової кислоти, що виявляє протизапальну та аналгетичну активність. Було розроблено метод синтезу ариламідів N- (3'-хлорбутен-2'-іл) антранілової кислоти на основі метилового ефіру N- (3'-xлopбyтeн-2'-іл) aнтpaнілoвoї кислоти, який був використаний в магнезіламіній реакції. Сполуки являють собою кристалічні речовини з жовтуватим відтінком, нерозчинні у воді, розчинні в диметилформіаді і диметилсульфоксиді [19]. Протизапальну дію сполуки вивчали на безпородних білих щурах масою на моделі гострого запального набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапу щура розчину каррагеніна. Про протизапальній дії судили по гальмуванню набряку стопи у відсотках до контролю [20].

IV. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

4.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

·        N-фенілантранілова кислота (N-ФАК):

Добре розчинна в лугах, для стабілізації лужних розчинів цього індикатора додають хлороформ. Фенілантранілова кислота при окисленні переходить з безбарвної форми спочатку в червону, а потім в червоно-фіолетову.

Найбільш близьким до пропонованого технічного рішення по суті є спосіб отримання N-фенілантранілової кислоти, що полягає в тому, що з метою підвищення виходу і якості, а також з метою спрощення процесу, конденсацію о-хлорбензойної кислоти з аніліном проводять у водно-аніліновому середовищі [61].

Анілін отримують перегонкою антранілової кислоти:

Далі анілін взаємодіючи з хлорбензойною кислотою по методиці як описана вище утворює фенілантранілову кислоту.

Фенілантранілова кислоту застосовують як індикатор при титруванні як окислювачами, так і відновниками в сірчанокислих і солянокислих середовищах.фенілантранілова кислота застосовується в якості інгібітора корозії і антиоксиданту, її похідні є необхідними напівпродуктами при отриманні хіміко-фармацевтичних препаратів класу дифеніламіну, фенотіазину і акрідона [60].

Саме на базі похідних була отримана активна субстанція, що володіє здатністю підвищувати опірність організму через індукцію, або стимуляцію ендогенного (внутрішнього) інтерферону - інтерферону, наявного в клітинах і тканинах людини, що визначає стійкість організму проти внутрішньоклітинних паразитів, зокрема, вірусів [59].

·        Етофенамат (2 - (2 - гідроксиетокси) етил - 2 - (3 - трифторметил) - фенілантранілова кислоти

Нестероїдний протизапальний засіб використовується для лікування суглобових і м'язових біль. Ревматичні захворювання м'яких тканин і кістково-м'язової системи, міозит, міалгія, люмбаго, ішіас, тендосиновіт, бурсит, удари, розтягування, дегенеративні захворювання хребта і суглобів (спондильоз, артрози). Інгібує циклооксигеназу, гальмує біосинтез простагландинів з арахідонової кислоти. Частково всмоктується з поверхні шкіри [21]. У крові зв'язується з білками на 98-99%. Біодоступність - близько 20%. Ниркова недостатність не робить вплив на концентрацію в плазмі.

·        Нуфломінова кислота (2- (3- (трифторметил) феніламіно) нікотинової кислоти) - доналгін.

Лікарський засіб, нестероїдний протизапальний препарат, що володіє знеболюючим і протизапальним ефектом. Використовується при лікуванні ревматоїдного артриту. Ніфлумінова кислота (Доналгін) зменшує проникність капілярів, стабілізує лізосоми і перешкоджає виходу в цитоплазму і в позаклітинний простір лізосомальних ферментів, гальмує синтез АТФ, пригнічує синтез простагландинів, гальмує агрегацію тромбоцитів [22]. При прийомі внутрішньо швидко і майже повністю всмоктується. Для неї характерні ті ж протипоказання і побічні ефекти, що і для більшості інших нестероїдних протизапальних засобів. Ніфлумовая кислота не викликає затримки натрію в організмі, тому може застосовуватися без ризику виникнення набряків [24].

·        Мефамінова кислота (3,4 диметилфенілантранілова кислота) - понстан.

Кристалічний порошок сірувато - білого кольору. Практично нерозчинний у воді, мало розчинний у спирті [54].