Материал: Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Міністерство освіти та науки України

Ніжинський державний університет імені Миколи Гоголя

Кафедра хімії

КУРСОВА РОБОТА

з органічної хімії

на тему: "Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти"

Студента (ки) ІІІ курсу БХ-31 групи

напряму підготовки - бакалавр

спеціальності "Біологія та хімія"

Паладич Дар’ї Леонідівни

Керівник професор Суховеев В.В.

м. Ніжин - 2014 рік

Зміст

Вступ

І. Антранілова (2-амінобензойна) кислота її характеристика

1.1 Добування антранілової (2-амінобензойної) кислоти

1.2 Фізичні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

1.3 Застосування антранілової (2-амінобензойної) кислоти.

II. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

III. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

3.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по карбоксильній групі

IV. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

4.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по аміногрупі

V. Похідні антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

5.1 Добування та властивості похідних антранілової (2-амінобензойної) кислоти по бензойному кільцю

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

Актуальність теми: нині пошук біологічно активних речовин серед похідних антранілової кислоти має важливе значення. Ці сполуки широко поширені в природі, вони зустрічаються у складі ефірних масел і алкалоїдів деяких рослин, є продуктами життєдіяльності мікроорганізмів, у ряді живих організмів антранілова кислота і її похідні беруть участь у метаболізмі.

Завдяки наявності широкого спектру фармакологічної дії, який обумовлений різної структурної модифікацією, похідні антранілової кислоти знайшли застосування в медичній практиці.

Основою для поповнення арсеналу лікарських препаратів є синтез речовин, що володіють високою активністю і малої токсичністю. Пошук, вивчення і впровадження в клінічну практику відносно нешкідливих препаратів є одним з основних завдань фармацевтичної хімії. У цьому напрямку особливий інтерес представляють похідні N - заміщених антранілової кислоти, у зв'язку з їх низькою токсичністю і багатогранністю біологічних ефектів, а саме, наявності протизапальної та аналгетичної дії.

Мета роботи: Розглянути головні похідні антранілової кислоти, їх способи добування, фармакологічні властивості та застосування. Короткий огляд перспективних речовин для отримання ефективних лікарських засобів з протизапальною, аналгетичною дією і низькою токсичністю.

Завдання роботи:

1. Ознайомитися з антраніловою кислотою як ароматичною амінокислотою;

. Розглянути основні сфери застосування антранілової кислоти;

. Класифікувати похідні антранілової кислоти для полегшення огляду;

. Побачити взаємозв’язок будови та застосування похідних антранілової кислоти.

Об’єкт дослідження: антранілова кислота та її похідні.

Предмет дослідження: похідні антранілової кислоти.

Наукова новизна роботи: за останні роки синтезовано багато нових похідних антранілової кислоти, які знайшли своє застосування в фармацевтиці, медицині та промисловості.

Проведено аналіз результатів дослідження та синтезу, різними країнами, біологічно активних речовин в порівнянні з еталонними речовинами, анестезуючої та знеболюючої дії.

Таким чином, похідні антранілової кислоти мають важливе значення саме в медицині, адже більшість похідних відносяться до не стероїдних протизапальних препаратів.

Також, окрім медичного направлення похідні можуть застосовуватися в залежності від однієї важливої властивості, а сама антранілова кислота легко адсорбується різного роду сорбентами, тому вона може бути рекомендована для використання у вимірювальних трансформаторах, силових трансформаторах, не обладнаних термосифонного фільтрами, а також в маслонаповнених приводах і реакторах.

І. Антранілова (2-амінобензойна) кислота її характеристика

Антранілова кислота (2-амінобензойна кислота) NH₂C₆H₄COOH, молярна маса 137,14 г/моль. Антранілова кислота амфотерна, (lgK₁ = 5, lgK₂ = 12) тобто проявляє як кислотні так і основні властивості. Аміногрупа і карбоксильна група, приєднані в кільцеву структуру [54].

Оскільки ці дві групи є полярні, це органічна сполука високо розчинна у воді. Її іноді називають вітамін Л. Антранілова кислота, амінокислота групи заміщених бензойної кислоти в орто-положенні. Вперше отримана російським хіміком академіком Фрицше при дії їдкого калію (КОH) на індиго [55].

Антранілова кислота має 3 ізомери: п-амінобензойну кислоту та м-амінобензойну кислоту:

Антранілова кислота має суттєве біологічне значення. 2-амінобензойна кислота слугує інтермедіатором в різних шляхах біосинтезу. Ізомери антранілової кислоти отримують відновленням відповідних нітробензойних кислот. П-амінобензойна кислота бере участь в комплексі біосинтезу вітамінів групи В і слугує бактеріальним фактором росту, для якого сульфамідні препарати є антагоністами [55].

Як вже відомо антранілова кислота це орто-похідна бензойної кислоти, отже антранілова кислоти передбачено буде мати інші властивості ніж бензойна. Це явище досліджував М.І. Шейх-Заде в своїй роботі " Оценка энергии димеризации антраниловой кислоты", ця робота також пояснює властивості антранілової кислоти. Задачею роботи Шейх-Заде є вимірювання константи димеризації К_Д, зміна ентальпії антранілової кислоти в розчині ССl₄ з метою пояснення впливу внутрішньо водневого зв’язку і електронних ефектів замісника в отро-положенні на значення ентальпії, яку можна вважати енергією димеризації. Ця робота показала, що у використанні екстремальних умов, як мономери, так і циклічні димери антранілової кислоти знаходяться в конформації з внутрішньо водневими зв’язками і існує рівновага між димерами і мономерами антранілової кислоти:

Цю рівновагу можна визначити двома різними способами. Ця рівновага кількісно дорівнює одиниці [57].

На основі цього можна зробити висновок, що в антраніловій кислоті зменшення електронодонорної здатності карбоксильної групи, зумовлене участю цієї групи в внутрішньо водневих зв’язках і впливом електронних ефектів замісника в отро-положенні, яка компенсується збільшенням протодонорної здатності аміногрупи. Ці результати можна застосувати лише для орто-амінобензойної кислоти, для її ізомерів, вони будуть невірні [58]. Зміна термодинамічних характеристик міжмолекулярних водневих зв’язків дозволяє говорити про протодонорних і протоакцкпторних властивостях антранілової кислоти. В ролі донора виступає карбоксильна група, в ролі акцептора - аміногрупа. Між цими групами виникають внутрішньо водневі зв’язки типу N-H…. O=C, N-H…. O, O-H…. N. Можна говорити, що мономерні молекули антранілової кислоти можуть існувати, по меншій мірі, в чотирьох конформація (само асоціацій), які залежать від агрегатного стану (газ, рідина, тверде тіло), від виду розчинника, концентрації, температури [57].

І                 ІІ                         ІІІ                                 ІV

В звичайних умовах в розчині існує лише структура І, і не реалізується 3 структури. Це може бути обумовлено:

. При утворенні внутрішньо водневого зв’язку N-H…. O=C відбувається збільшення електронної щільності на атомі водню групи N-H і протонодонорна здатність цієї групи зменшується.

. Розбавлений розчин не сприяє утворенню таких самоасоціатів [55].

1.1 Добування антранілової (2-амінобензойної) кислоти

В промисловості антранілову кислоту отримують:

1) дією водного розчину NH₃ на фталевий ангідрид (рН 7,5-8,5; 40°C) і наступною взаємодією отриманої Na-солі фталамінової кислоти з розчином NaOCl <#"822490.files/image005.gif">

) дією лужного розчину фталіміда NaOCl <#"822490.files/image006.gif">

Лабораторний метод синтезу:

Нагрівають суміш, яка складається з 7,5 тонко подрібненого фталевого ангідриду і 3г сечовини, в колбі на 100 мл на повітряній бані при температурі 130-135°C. Реакція починається вспіненням, причому температура піднімається до 160°C. По закінченню реакції отримують тверду пористу масу, яку, з добавкою невеликої кількості води, подрібнюють і відфільтровують в воронці Бюхнера. Осад добре віджимають на фільтрі і сушать. Вихід 6г [62].

В порцеляновий стакан на 100 мл поміщають розчин 8г їдкого натру в 40 мл води і охолоджують до - 5°C. При перемішуванні до нього приливають 2 мл брому, а потім суспензію 6 г фталіміда в 8 мл води.

Після цього охолоджену суміш видаляють і реакційну масу залишають при кімнатній температурі, періодично перемішуючи. Коли температура реакційної суміші досягне 15-20°C, вносять 4,8г твердого їдкого натра, подрібненого в порошок і нагрівають до 80°C. Гарячий розчин фільтрують через складчастий фільтр і після охолодження розчин нейтралізують 12,8 мл концентрованої соляної кислоти. Антранілову кислоту осаджують 6 мл льодяної ацетатної кислоти і залишають не менше ніж на 2 години кристалізуватися. Підкислення реакційної суміші треба проводити обережно, так як проходить сильне зпінення при нейтралізації соди яка утворилась в результаті реакції. Випавши антранілову кислоту відділяють на воронці Бюхнера, промивають холодною водою і сушать на повітрі. Вихід 4,8г. Т_пл =144°C [43].

Альтернативні і більш детальні способи добування антранілової кислоти:

За запропонованим способом процес здійснюють шляхом змішування розчину фталіміду натрію або фталаміната натрію з лужним розчином гіпохлориту натрію при мольному співвідношенні фталімід натрію або фталамінат натрію: гіпохлорит натрію: гідроксид натрію в межах 1: 1,005-1,06: 2,0-2,05 при температурі від - 15 до +15°C з наступною нейтралізацією надлишку гіпохлориту натрію відновлює агентом при 15-35°C і витримкою реакційної суміші при 40 - 85°C. Як розчин фталіміду натрію використовують розчин з масовою часткою фталіміду натрію в межах 23-28,7 %, а в якості розчину фталаміната натрію використовують розчин з масовою часткою фталаміната натрію в межах 25-35 % [43]. Пропонований спосіб дозволяє збільшити вихід цільового продукту в середньому на 4,6-8,3 % і знизити видаткову норму гіпохлориту натрію на 0,5-29,3 % [45].

Відомий безперервний спосіб отримання антранилової кислоти, що включає взаємодію фталаміната або фталіміду лужного металу з гіпогалогенідом у водному середовищі в присутності лугу і каталізатора: брому, йоду або аміду формули XNRR ', де Х = С1, Br або Н; R = SO₃Н, сульфонатні або сульфонамідні група; R '= H, алифатический залишок, С1 або Вr. Недоліками даного способу є використання додаткового сировинного компонента - каталізатора і підвищена видаткова норма восстанавливающего агента - NaHSO₃ [2].

Відомий спосіб отримання АК, що включає взаємодію лужного розчину фталіміду з надлишком розчину гіпогалогеніда лужного металу при мольному співвідношенні фталімід: гіпогалогенід в межах 1: 1,2-2,2, краще 1: 1,6-1,9, при температурі не більше 40°C, краще при 25°C, з наступним дією відновлюючого агента, краще Na₂S₂O₅, взятого в кількості 0,1-1 різниці мольного надлишку гіпогалогеніда лужного металу щодо фталіміду. Концентрація фталіміду в лужному розчині знаходиться в межах 10-35%, Краще 10-22% При мольному співвідношенні фталімід: луг в межах 1: 1,2-3,5, краще в межах 1: 2,2-2,8.

Недоліками цього способу є використання великого надлишку гіпогалогеніду - від 20 до 120%, необхідність його нейтралізації відновником і утворення значної кількості стічних вод з високим солевмістом [4].

Найбільш близьким за технічною сутністю до пропонованого є спосіб отримання антраниловой кислоти, що включає взаємодію розчину фталіміду або фталаміната лужного металу з надлишком гіпохлориту лужного металу при температурі близько 0°C в присутності лугу, зазвичай у вигляді 40 % водного розчину, яку додають до реакційної суміші поступово, частинами, причому надлишок гіпохлориту усувають до досягнення 50 % конверсії фталіміду або фталаміната лужного металу, але після додавання останньої порції лугу, за допомогою відновника: аміаку, амінів і їх солей, сечовини, похідних і солей сечовини, нітрилів і амідів карбонових кислот, меламіну, перекисів та інших речовин. Мольне співвідношення фталімід або фталамінат лужного металу: гіпохлорит знаходиться в межах 1: 1,01-1,3, а мольне співвідношення фталімід або фталамінат лужного металу: луг - в межах 1: 1,9-3,5. Цільовий продукт виділяють з розчину дією сірчаної кислоти [23].

Недоліками цього способу є відносно невисокий вихід цільового продукту (79,3%), досить значний надлишок (до 30 % від теорії) гіпохлориту лужного металу і пов'язана з ним підвищена видаткова норма відновника [3].

1.2 Фізичні антранілової (2-амінобензойної) кислоти

Антранілової кислоти - безбарвні кристали; температура плавлення 145°C; переганяється. Розчинність (г в 100 г розчинника): у воді - 0,35 (14 C), 90% етанолі - 10,7 (9,6°C), бензолі - 1,8 (12°C), ефірі - 16 (6,8°C); добре розчинна у гарячих хлороформі, етанолі, піридині. Ця речовина помірно токсична. Може бути шкідливо для здоров'я при вдиханні або абсорбція через шкіру. Це може викликати роздратування шкіри і очей. При нагріванні розкладається і виділяє токсичні гази карбон (ІІ) оксид, карбон (ІV) оксид і оксиди азоту [33].

Симптоми отруєння антраніловою кислотою можуть включати нудоту, блювоту, ацидоз, висип, лихоманка, і, можливо, гепатит, алергічні реакції і ціаноз (посиніння шкіри). Контакт зі шкірою може викликати подразнення, свербіж, дерматити. Потрапляння очі може викликати роздратування. Вплив антранілової кислоти може викликати подразнення дихальних шляхів, подразнення слизової оболонки, кон'юнктивіт і запалення печінки [27].

Допомога при потраплянні антранілової кислотою на:

Очі: промити очі водою або фізіологічним розчином протягом 20-30 хвилин, одночасно викликаючи в лікарні або в токсикологічний центр. Не наносити ніяких мазей, масел, ліки чи потерпілого очі без вказівок лікаря. Негайно звернутись, після промивання очей, в лікарню, навіть якщо ніяких симптомів (таких як почервоніння або подразнення) не має [61].

Шкіру: акуратно вимити всі уражені ділянки шкіри водою з милом. Якщо симптоми, такі як почервоніння або подразнення розвиваються, викликати лікаря.

При вдиханні: глибоко подихати свіжим повітрям. Якщо симптоми (такі як свистяче дихання, кашель, задишка, або печіння в роті, горлі або грудей) проявляються, звернутися до лікаря [19].

При проковтуванні: не викликати блювоту. Якщо потерпілий знаходиться у свідомості і не має судом, дають 1 або 2 склянки води. Подзвонити в лікарню або в токсикологічний центр. Якщо спостерігаються судоми або жертва в несвідомому стані не вливати нічого в рот людині, переконатися, що дихальні шляхи відкритими і покласти потерпілого на бік голову нижче, ніж тіло [17].

антранілова амінобензойна кислота карбоксильний

1.3 Застосування антранілової (2-амінобензойної) кислоти.

Антранілова кислота і її похідні широко застосовуються при отриманні лікарських засобів, харчових добавок, пестицидів, а також у синтезі різноманітних гетероциклічних сполук. Проміжний продукт при синтезі індиго і інших азобарвників. Похідні застосовуються в виробництві азобарвників і парфумерних речовин [21]. Для парфумерії найбільш важливі ефіри NH₂C₆H₄COOR - метилантранілат, які мають запах квітів апельсинового дерева. Антранілова кислота застосовується в якості напівпродукту у виробництві різних барвників, лікарських і запашних речовин [30].